La distrofia muscular de Duchenne ( DMD ) es un tipo grave de distrofia muscular que afecta predominantemente a los niños. [3] [6] [7] La aparición de debilidad muscular generalmente comienza alrededor de los cuatro años, con una progresión rápida. [2] Inicialmente, la pérdida muscular ocurre en los muslos y la pelvis , extendiéndose a los brazos, [3] lo que puede provocar dificultades para ponerse de pie. [3] A la edad de 12 años, la mayoría de las personas con distrofia muscular de Duchenne no pueden caminar. [2] Los músculos afectados pueden parecer más grandes debido a un aumento en el contenido de grasa , [3] y la escoliosis es común. [3] Algunas personas pueden experimentar discapacidad intelectual , [3] y las mujeres que portan una sola copia del gen mutado pueden mostrar síntomas leves. [3]
Se han publicado varias cifras sobre la incidencia de la distrofia muscular de Duchenne. Una fuente informa de que afecta a aproximadamente uno de cada 3.500 a 6.000 varones al nacer. [3] Otra fuente informa de que la distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad poco frecuente y que tiene una incidencia de 7,1 por cada 100.000 nacimientos de varones. [8] Varias fuentes a las que se hace referencia en este artículo indican una incidencia de 6 por cada 100.000. [9]
La distrofia muscular de Duchenne es el tipo más común de distrofia muscular, [3] con una expectativa de vida media de 28 a 30 años. [10] [11] Sin embargo, con atención integral, algunas personas pueden vivir hasta los 30 o 40 años. [3] La distrofia muscular de Duchenne es considerablemente más rara en mujeres, y ocurre en aproximadamente una de cada 50.000.000 de niñas nacidas vivas. [5]
Signos y síntomas
Dibujo de un niño de siete años con distrofia muscular de Duchenne. Se observa un desarrollo excesivo de los miembros inferiores (pseudohipertrofia) y delgadez en los brazos. En la figura de la derecha se aprecia hiperlordosis lumbar.
Los signos suelen aparecer antes de los cinco años, e incluso pueden observarse desde el momento en que un niño da sus primeros pasos. [14] Hay una dificultad general con las habilidades motoras , que puede resultar en una manera torpe de caminar, dar pasos o correr. [15] Tienden a caminar de puntillas , [15] en parte debido al acortamiento del tendón de Aquiles, [16] y porque compensa la debilidad del extensor de la rodilla. [12] Las caídas pueden ser frecuentes. [17] Se vuelve cada vez más difícil para el niño caminar. Su capacidad para caminar generalmente se desintegra por completo antes de los 13 años. [15] La mayoría de los hombres afectados por distrofia muscular de Duchenne quedan esencialmente "paralizados del cuello hacia abajo" a la edad de 21 años. [14] La miocardiopatía , particularmente la miocardiopatía dilatada , es común y se observa en la mitad de los jóvenes de 18 años. [15] El desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva o arritmia (latidos cardíacos irregulares) es solo ocasional. [12] En las últimas etapas de la enfermedad, puede producirse deterioro respiratorio y de la deglución, lo que puede derivar en neumonía . [18]
El cartel de Gowers
Un signo clásico de la distrofia muscular de Duchenne es la dificultad para levantarse de una posición acostada o sentada, [17] que se manifiesta por un signo de Gowers positivo . Cuando un niño intenta levantarse de una posición acostada boca abajo, compensa la debilidad de los músculos pélvicos mediante el uso de las extremidades superiores: [15] primero levantándose para pararse sobre sus brazos y rodillas, y luego "caminando" con las manos por las piernas para pararse erguido. Otro signo característico de la distrofia muscular de Duchenne es la pseudohipertrofia (agrandamiento) de los músculos de la lengua, pantorrillas, glúteos y hombros (alrededor de los 4 o 5 años). El tejido muscular finalmente es reemplazado por grasa y tejido conectivo, de ahí el término pseudohipertrofia. Pueden ocurrir deformidades de las fibras musculares y contracturas musculares del tendón de Aquiles y los isquiotibiales, que perjudican la funcionalidad porque las fibras musculares se acortan y fibrosan en el tejido conectivo . [12] Pueden producirse deformidades esqueléticas, como hiperlordosis lumbar , escoliosis , inclinación pélvica anterior y deformidades torácicas. Se cree que la hiperlordosis lumbar es un mecanismo compensatorio en respuesta a la debilidad de los músculos glúteos y cuádriceps, que provocan una postura y una marcha alteradas (p. ej., extensión restringida de la cadera). [19] [20]
La distrofia muscular de Duchenne también puede manifestarse en otras partes del cuerpo, como trastornos neuroconductuales (por ejemplo, TDAH ), trastornos del aprendizaje ( dislexia ) y debilidades no progresivas en habilidades cognitivas específicas (en particular, la memoria verbal a corto plazo), [15] que se cree que son el resultado de una cantidad inadecuada de distrofina en el cerebro. [21]
Causa
La DMD se hereda de forma recesiva ligada al cromosoma X.
La distrofia muscular de Duchenne es causada por una mutación del gen de la distrofina, ubicado en el brazo corto del cromosoma X ( locus Xp21) [22] que codifica la proteína distrofina. Las mutaciones pueden ser hereditarias o ocurrir espontáneamente durante la transmisión de la línea germinal, [ cita requerida ] causando una gran reducción o ausencia de distrofina, una proteína que proporciona integridad estructural en las células musculares. [23] La distrofina es responsable de conectar el citoesqueleto de actina de cada fibra muscular a la lámina basal subyacente ( matriz extracelular ), a través de un complejo proteico que contiene muchas subunidades. La ausencia de distrofina permite que el exceso de calcio penetre en el sarcolema (la membrana de la célula muscular). [24]
Representación de la distrofina que conecta la actina intracelular con la matriz extracelular.
La distrofia muscular de Duchenne es extremadamente rara en mujeres (alrededor de 1 en 50.000.000 de nacimientos de niñas). [5] Puede ocurrir en mujeres con un padre afectado y una madre portadora, en aquellas a las que les falta un cromosoma X o en aquellas que tienen un cromosoma X inactivado (la más común de las raras razones). [25] La hija de una madre portadora y un padre afectado será afectada o portadora con igual probabilidad, ya que siempre heredará el cromosoma X afectado de su padre y tiene un 50% de probabilidades de heredar también el cromosoma X afectado de su madre. [26]
Se ha observado que la alteración de la barrera hematoencefálica es una característica destacada del desarrollo de la distrofia muscular de Duchenne. [27]
Diagnóstico
La distrofia muscular de Duchenne se puede detectar con una precisión del 95% aproximadamente mediante estudios genéticos realizados durante el embarazo. [18]
Prueba de ADN
La isoforma específica del músculo del gen de la distrofina está compuesta por 79 exones , y las pruebas de ADN ( análisis de sangre ) y el análisis generalmente pueden identificar el tipo específico de mutación del exón o exones afectados. Las pruebas de ADN confirman el diagnóstico en la mayoría de los casos. [28]
Biopsia muscular
Si las pruebas de ADN no encuentran la mutación, se puede realizar una biopsia muscular. [29] Se extrae una pequeña muestra de tejido muscular con una aguja de biopsia. Las pruebas clave que se realizan en la muestra de biopsia para la distrofia muscular de Duchenne son la inmunohistoquímica , la inmunocitoquímica y la inmunotransferencia para distrofina, y deben ser interpretadas por un patólogo neuromuscular experimentado. [30] Estas pruebas proporcionan información sobre la presencia o ausencia de la proteína. La ausencia de la proteína es una prueba positiva para la distrofia muscular de Duchenne. Cuando hay distrofina, las pruebas indican la cantidad y el tamaño molecular de la distrofina, lo que ayuda a distinguir la distrofia muscular de Duchenne de los fenotipos de distrofinopatía más leves . [31] En los últimos años, se han desarrollado pruebas de ADN que detectan más de las muchas mutaciones que causan la afección, y la biopsia muscular no se requiere con tanta frecuencia para confirmar la presencia de distrofia muscular de Duchenne. [32]
Pruebas prenatales
Se puede considerar una prueba prenatal cuando se sabe o se sospecha que la madre es portadora. [33]
Antes de realizar pruebas invasivas, es importante determinar el sexo del feto; aunque esta enfermedad ligada al cromosoma X a veces afecta a los varones, la distrofia muscular de Duchenne en las mujeres es extremadamente rara. Esto se puede lograr mediante una ecografía a las 16 semanas o, más recientemente, mediante una prueba de ADN fetal libre (cffDNA). La muestra de vellosidades coriónicas (CVS) se puede realizar entre las 11 y 14 semanas y tiene un riesgo de aborto espontáneo del 1 %. La amniocentesis se puede realizar después de las 15 semanas y tiene un riesgo de aborto espontáneo del 0,5 %. Las pruebas prenatales no invasivas se pueden realizar alrededor de las 10 a 12 semanas. [34] Otra opción en el caso de que los resultados de las pruebas genéticas no estén claros es la biopsia muscular fetal. [ cita requerida ]
No se conoce cura para la distrofia muscular de Duchenne. [35]
El tratamiento generalmente está dirigido a controlar los síntomas para maximizar la calidad de vida, que puede medirse mediante cuestionarios específicos [36] e incluye:
Los corticosteroides como la prednisolona , el deflazacort y la vamorolona (Agamree) producen mejoras a corto plazo en la fuerza y la función muscular hasta por 2 años. [37] También se ha informado que los corticosteroides ayudan a prolongar la marcha, aunque la evidencia al respecto no es sólida. [38]
Minimizar el desarrollo de contracturas y deformidades desarrollando un programa de estiramientos y ejercicios cuando sea apropiado.
Anticipar y minimizar otras complicaciones secundarias de naturaleza física recomendando aparatos ortopédicos y equipos médicos duraderos [40]
Controlar la función respiratoria y asesorar sobre técnicas para ayudar con los ejercicios de respiración y métodos para eliminar las secreciones [39]
Los aparatos ortopédicos (como aparatos ortopédicos y sillas de ruedas) pueden mejorar la movilidad y la capacidad de cuidarse a sí mismos. Los aparatos ortopédicos removibles y ajustados para las piernas que mantienen el tobillo en su lugar durante el sueño pueden retrasar la aparición de contracturas .
Es importante brindar apoyo respiratorio adecuado a medida que progresa la enfermedad.
Los problemas cardíacos pueden requerir un marcapasos . [41]
El medicamento eteplirsen , un oligonucleótido antisentido de morfolino , ha sido aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de mutaciones susceptibles de omisión del exón 51 de la distrofina. La aprobación en los Estados Unidos ha sido controvertida [42] ya que el eteplirsen no ha demostrado un beneficio clínico; [43] la Agencia Europea de Medicamentos ha rechazado su aprobación. [44] [45]
El medicamento ataluren (Translarna) está aprobado para su uso en la Unión Europea. [46] [47]
El oligonucleótido antisentido golodirsen (Vyondys 53) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2019, para el tratamiento de casos que pueden beneficiarse de la omisión del exón 53 de la transcripción de la distrofina. [48] [49]
El oligonucleótido antisentido morfolino viltolarsen (Viltepso) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en agosto de 2020, para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (DMD) en personas que tienen una mutación confirmada del gen DMD que es susceptible de omisión del exón 53. [50] Es el segundo tratamiento dirigido aprobado para personas con este tipo de mutación en los Estados Unidos. [50] Aproximadamente el 8% de las personas con DMD tienen una mutación que es susceptible de omisión del exón 53. [50]
Casimersen (Amondys 45) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en febrero de 2021, [51] y es el primer tratamiento dirigido aprobado por la FDA para personas que tienen una mutación confirmada del gen de la distrofia muscular de Duchenne que es susceptible de omisión del exón 45. [51]
Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. desarrollaron pautas integrales de atención multidisciplinaria para la distrofia muscular de Duchenne y se publicaron en 2010. [29] Se publicó una actualización en 2018. [52] [53]
En marzo de 2024, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la aprobación para givinostat (Duvyzat), un medicamento oral, para su uso en el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne en personas de seis años o más. Givinostat es el primer fármaco no esteroideo que recibe la aprobación de la FDA para el tratamiento de todas las variantes genéticas de la distrofia muscular de Duchenne. Al funcionar como un inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC), el givinostat actúa dirigiéndose a los procesos patógenos dentro del cuerpo, lo que en última instancia conduce a una reducción de la inflamación y la pérdida muscular asociadas con la enfermedad. [56]
Pronóstico
La distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad progresiva poco frecuente que afecta a todos los músculos voluntarios y, en etapas posteriores, al corazón y a los músculos respiratorios. Se estima que la esperanza de vida es de unos 25-26 años, [18] [57] pero esto varía. Las personas nacidas con distrofia muscular de Duchenne después de 1990 tienen una esperanza de vida media de aproximadamente 28-30 años. [11] [10] Con una excelente atención médica, los hombres afectados suelen vivir hasta los 30 años. [58] Scott Bennett de Taunton, Massachusetts es la persona de mayor edad del mundo con la enfermedad; tiene 60 años y actualmente trabaja como ingeniero de software. [59] [60]
La causa directa más común de muerte en personas con distrofia muscular de Duchenne es la insuficiencia respiratoria . Las complicaciones del tratamiento, como la ventilación mecánica y los procedimientos de traqueotomía , también son una preocupación. La siguiente causa principal de muerte son las afecciones relacionadas con el corazón, como la insuficiencia cardíaca provocada por la miocardiopatía dilatada . Con asistencia respiratoria, la edad media de supervivencia puede alcanzar hasta los 40 años. En casos raros, se ha visto que las personas con distrofia muscular de Duchenne sobreviven hasta los cuarenta o principios de los cincuenta, con una posición adecuada en sillas de ruedas y camas, y el uso de asistencia respiratoria (a través de traqueotomía o boquilla), limpieza de las vías respiratorias y medicamentos para el corazón. [61] La planificación temprana de los apoyos necesarios para la atención en etapas posteriores de la vida ha demostrado una mayor longevidad para las personas con distrofia muscular de Duchenne. [62]
Curiosamente, en el modelo de ratón mdx de distrofia muscular de Duchenne, la falta de distrofina se asocia con niveles elevados de calcio y mionecrosis del músculo esquelético. Los músculos laríngeos intrínsecos (MIL) están protegidos y no sufren mionecrosis. [63] Los MIL tienen un perfil de sistema de regulación del calcio que sugiere una mejor capacidad para manejar los cambios de calcio en comparación con otros músculos, y esto puede proporcionar una visión mecanicista de sus propiedades fisiopatológicas únicas. [64] Además, los pacientes con distrofia muscular de Duchenne también tienen niveles elevados de lipoproteína plasmática, lo que implica un estado primario de dislipidemia en los pacientes. [65]
Epidemiología
La distrofia muscular de Duchenne es el tipo más común de distrofia muscular; afecta aproximadamente a uno de cada 5000 varones al nacer. [3] La distrofia muscular de Duchenne tiene una incidencia de uno de cada 3600 bebés varones. [18]
En los EE. UU., un estudio de 2010 mostró una mayor cantidad de personas con distrofia muscular de Duchenne de entre 5 y 54 años que son hispanas en comparación con los blancos no hispanos y los negros no hispanos. [66] [67]
Historia
Dr. Guillaume Duchenne de Boulogne
La enfermedad fue descrita por primera vez por el médico napolitano Giovanni Semmola en 1834 y Gaetano Conte en 1836. [68] [69] [70] Sin embargo, la distrofia muscular de Duchenne recibe su nombre del neurólogo francés Guillaume-Benjamin-Amand Duchenne (1806-1875), quien en la edición de 1861 de su libro Paraplégie hypertrophique de l'enfance de cause cérébrale , describió y detalló el caso de un niño que tenía esta condición. Un año después, presentó fotos de su paciente en su Album de photographies pathologiques . En 1868, dio cuenta de otros 13 niños afectados. Duchenne fue el primero en hacer una biopsia para obtener tejido de un paciente vivo para su examen microscópico. [71] [72]
Sociedad y cultura
Casos notables
Alfredo Ferrari fue un ingeniero automotriz italiano, hijo mayor del fabricante de automóviles Enzo Ferrari y heredero previsto de la empresa de autos deportivos de su padre, Ferrari . Alfredo murió de DMD el 30 de junio de 1956 a la edad de 24 años. [73] [74]
El rapero y defensor de los derechos de las personas con discapacidad Darius Weems padeció la enfermedad y utilizó su notoriedad para generar conciencia y recaudar fondos para el tratamiento, como se ve en el documental Darius Goes West (2007). [75] Murió a la edad de 27 años en 2016. [76]
Se están realizando esfuerzos para encontrar medicamentos que recuperen la capacidad de producir distrofina o utrofina. [78] Otros esfuerzos incluyen tratar de bloquear la entrada de iones de calcio a las células musculares. [79]
Salto de exón
Los oligonucleótidos antisentido (oligos), análogos estructurales del ADN, son la base de un posible tratamiento para el 10% de las personas con distrofia muscular de Duchenne. [80] Los compuestos permiten omitir partes defectuosas del gen de la distrofina cuando se transcribe a ARN para la producción de proteínas, lo que permite producir una versión aún truncada pero más funcional de la proteína. [81] También se conoce como terapia de supresión de sinsentido. [82]
Hay evidencia tentativa de que existen beneficios para dos tipos de oligos antisentido, los oligos de 2'-O-metil fosforotioato (como Drisapersen ) y los oligos de morfolino (como eteplirsen ). [83] Eteplirsen está dirigido a omitir el exón 51. [83] "Por ejemplo, omitir el exón 51 restaura el marco de lectura de aproximadamente el 15 % de todos los niños con deleciones. Se ha sugerido que al tener 10 AON para omitir 10 exones diferentes sería posible tratar más del 70 % de todos los niños con DMD con deleciones". [80] Esto representa aproximadamente el 1,5 % de los casos. [80]
Marco de lectura
Las personas con distrofia muscular de Becker , que es más leve que la DMD, tienen una forma de distrofina que es funcional aunque es más corta que la distrofina normal. [84] En 1990, England et al. notaron que un paciente con distrofia muscular de Becker leve carecía del 46% de su región codificante para la distrofina. [84] Esta forma funcional, aunque truncada, de distrofina dio lugar a la noción de que la distrofina más corta todavía puede ser terapéuticamente beneficiosa. Al mismo tiempo, Kole et al. habían modificado el empalme al dirigirse al pre-ARNm con oligonucleótidos antisentido (AON). [85] Kole demostró el éxito utilizando AON dirigidos al empalme para corregir el empalme incorrecto en células extraídas de pacientes con beta-talasemia [86] [87] El grupo de Wilton probó la omisión de exón para la distrofia muscular. [88] [89]
La edición genómica mediante el sistema CRISPR/Cas9 no es factible actualmente en humanos. Sin embargo, es posible que, gracias a los avances tecnológicos, se pueda utilizar esta técnica para desarrollar terapias para la DMD en el futuro. [93] [94] En 2007, los investigadores realizaron el primer ensayo clínico (mediado por virus) de terapia génica del mundo para la DMD. [95]
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