La teoría del envejecimiento de los radicales libres afirma que los organismos envejecen porque las células acumulan el daño de los radicales libres con el tiempo. [1] Un radical libre es cualquier átomo o molécula que tiene un solo electrón desapareado en una capa exterior. [2] Si bien algunos radicales libres, como la melanina, no son químicamente reactivos , la mayoría de los radicales libres biológicamente relevantes son altamente reactivos. [3] Para la mayoría de las estructuras biológicas, el daño de los radicales libres está estrechamente asociado con el daño oxidativo . Los antioxidantes son agentes reductores y limitan el daño oxidativo a las estructuras biológicas al pasivarlas de los radicales libres. [4]
Estrictamente hablando, la teoría de los radicales libres sólo se ocupa de los radicales libres como el superóxido (O 2 − ), pero desde entonces se ha ampliado para abarcar el daño oxidativo de otras especies reactivas de oxígeno (ROS), como el peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ). , o peroxinitrito (OONO − ). [4]
Denham Harman propuso por primera vez la teoría del envejecimiento de los radicales libres en la década de 1950, [5] y en la década de 1970 amplió la idea para implicar la producción mitocondrial de ROS. [6]
En algunos organismos modelo, como la levadura y la Drosophila , existe evidencia de que la reducción del daño oxidativo puede prolongar la vida útil. [7] Sin embargo, en ratones, sólo 1 de las 18 alteraciones genéticas (deleción de SOD-1) que bloquean las defensas antioxidantes acortaron la esperanza de vida. [8] De manera similar, en los gusanos redondos ( Caenorhabditis elegans ), se ha demostrado que bloquear la producción del antioxidante natural superóxido dismutasa aumenta la esperanza de vida. [9] Si reducir el daño oxidativo por debajo de los niveles normales es suficiente para prolongar la vida útil sigue siendo una cuestión abierta y controvertida.
La teoría del envejecimiento de los radicales libres fue concebida por Denham Harman en la década de 1950, cuando la opinión científica predominante sostenía que los radicales libres eran demasiado inestables para existir en los sistemas biológicos. [10] Esto también fue antes de que alguien invocara a los radicales libres como causa de enfermedades degenerativas. [11] Dos fuentes inspiraron a Harman: 1) la teoría de la tasa de vida , que sostiene que la esperanza de vida es una función inversa de la tasa metabólica que a su vez es proporcional al consumo de oxígeno, y 2) la observación de Rebeca Gerschman de que la toxicidad del oxígeno hiperbárico y la radiación La toxicidad podría explicarse por el mismo fenómeno subyacente: los radicales libres de oxígeno. [10] [12] Al señalar que la radiación causa "mutaciones, cáncer y envejecimiento", Harman argumentó que los radicales libres de oxígeno producidos durante la respiración normal causarían daños acumulativos que eventualmente conducirían a la pérdida de funcionalidad del organismo y, en última instancia, a la muerte. [10] [12]
En años posteriores, la teoría de los radicales libres se amplió para incluir no sólo el envejecimiento en sí , sino también las enfermedades relacionadas con la edad. [11] El daño de los radicales libres dentro de las células se ha relacionado con una variedad de trastornos que incluyen cáncer , artritis , aterosclerosis , enfermedad de Alzheimer y diabetes . [13] Ha habido alguna evidencia que sugiere que los radicales libres y algunas especies reactivas de nitrógeno desencadenan y aumentan los mecanismos de muerte celular dentro del cuerpo, como la apoptosis y, en casos extremos, la necrosis . [14]
En 1972, Harman modificó su teoría original. [11] En su forma actual, esta teoría propone que las especies reactivas de oxígeno (ROS) que se producen en las mitocondrias causan daño a ciertas macromoléculas , incluidos los lípidos , las proteínas y, lo más importante, el ADN mitocondrial. [15] Este daño luego causa mutaciones que conducen a un aumento de la producción de ROS y mejoran en gran medida la acumulación de radicales libres dentro de las células. [15] Esta teoría mitocondrial ha sido más ampliamente aceptada y afirma que podría desempeñar un papel importante en la contribución al proceso de envejecimiento. [dieciséis]
Desde que Harman propuso por primera vez la teoría del envejecimiento de los radicales libres, ha habido continuas modificaciones y ampliaciones de su teoría original. [dieciséis]
Los radicales libres son átomos o moléculas que contienen electrones desapareados. [2] Los electrones normalmente existen en pares en orbitales específicos en átomos o moléculas. [17] Los radicales libres, que contienen solo un electrón en cualquier orbital, generalmente son inestables hacia la pérdida o captación de un electrón adicional, de modo que todos los electrones en el átomo o molécula estarán emparejados. [17]
El electrón desapareado no implica carga; Los radicales libres pueden tener carga positiva, carga negativa o neutros.
El daño ocurre cuando el radical libre encuentra otra molécula y busca encontrar otro electrón para emparejar su electrón desapareado. El radical libre a menudo arranca un electrón de una molécula vecina, lo que hace que la molécula afectada se convierta en un radical libre. El nuevo radical libre puede entonces arrancar un electrón de la siguiente molécula y se produce una reacción química en cadena de producción de radicales. [18] Los radicales libres producidos en tales reacciones a menudo terminan eliminando un electrón de una molécula que cambia o no puede funcionar sin él, especialmente en biología. Tal evento causa daño a la molécula y, por lo tanto, a la célula que la contiene (ya que la molécula a menudo se vuelve disfuncional).
La reacción en cadena provocada por los radicales libres puede provocar entrecruzamientos de estructuras atómicas. En los casos en que la reacción en cadena inducida por radicales libres involucra moléculas de pares de bases en una cadena de ADN, el ADN puede entrecruzarse. [19]
Los radicales libres oxidativos, como el radical hidroxilo y el radical superóxido , pueden causar daños en el ADN , y se ha propuesto que dichos daños desempeñan un papel clave en el envejecimiento de tejidos cruciales. [20] El daño al ADN puede resultar en una reducción de la expresión genética , muerte celular y, en última instancia, disfunción tisular. [20]
El entrecruzamiento del ADN puede, a su vez, provocar diversos efectos del envejecimiento, especialmente el cáncer . [21] Pueden producirse otros enlaces cruzados entre las moléculas de grasa y proteínas , lo que provoca arrugas. [22] Los radicales libres pueden oxidar el LDL , y este es un evento clave en la formación de placa en las arterias, lo que conduce a enfermedades cardíacas y accidentes cerebrovasculares . [23] Estos son ejemplos de cómo la teoría del envejecimiento de los radicales libres se ha utilizado para "explicar" claramente el origen de muchas enfermedades crónicas . [24]
Los radicales libres que se cree que están involucrados en el proceso de envejecimiento incluyen el superóxido y el óxido nítrico . [25] Específicamente, un aumento en el superóxido afecta el envejecimiento, mientras que una disminución en la formación de óxido nítrico, o su biodisponibilidad, hace lo mismo. [25]
Los antioxidantes son útiles para reducir y prevenir el daño causado por las reacciones de los radicales libres debido a su capacidad para donar electrones que neutralizan el radical sin formar otro. La vitamina C , por ejemplo, puede perder un electrón ante un radical libre y permanecer estable al pasar su electrón inestable alrededor de la molécula antioxidante. [ cita necesaria ]
Una de las principales críticas a la teoría del envejecimiento de los radicales libres se dirige a la sugerencia de que los radicales libres son responsables del daño de las biomoléculas , siendo así una razón importante de la senescencia celular y el envejecimiento del organismo. [26] : 81 Se han propuesto varias modificaciones para integrar la investigación actual en la teoría general.
La teoría mitocondrial del envejecimiento se propuso por primera vez en 1978, [27] [28] y dos años más tarde, se introdujo la teoría del envejecimiento mitocondrial de los radicales libres. [29] La teoría implica a las mitocondrias como el principal objetivo del daño radical, dado que existe un mecanismo químico conocido por el cual las mitocondrias pueden producir ROS, los componentes mitocondriales como el ADNmt no están tan bien protegidos como el ADN nuclear, y según estudios que comparan el daño con nuclear y ADNmt que demuestran niveles más altos de daño radical en las moléculas mitocondriales. [30] Los electrones pueden escapar de procesos metabólicos en las mitocondrias, como la cadena de transporte de electrones , y estos electrones pueden a su vez reaccionar con el agua para formar ROS, como el radical superóxido , o mediante una ruta indirecta, el radical hidroxilo . Luego, estos radicales dañan el ADN y las proteínas de las mitocondrias y estos componentes dañados, a su vez, son más propensos a producir subproductos de ROS. Se establece así un circuito de retroalimentación positiva del estrés oxidativo que, con el tiempo, puede provocar el deterioro de las células y posteriormente de los órganos y de todo el cuerpo. [26]
Esta teoría ha sido ampliamente debatida [31] y aún no está claro cómo se desarrollan las mutaciones del ADNmt inducidas por ROS. [26] Conte et al. sugieren que los dedos de zinc sustituidos con hierro pueden generar radicales libres debido a la proximidad de los dedos de zinc al ADN y, por lo tanto, provocar daños en el ADN. [32]
Afanas'ev sugiere que la actividad de dismutación del superóxido del CuZnSOD demuestra un vínculo importante entre la duración de la vida y los radicales libres. [33] Pérez et al. demostraron el vínculo entre CuZnSOD y la esperanza de vida. quienes indicaron que la esperanza de vida de los ratones se vio afectada por la eliminación del gen Sod1 que codifica CuZnSOD. [34]
Contrariamente a la asociación habitualmente observada entre ROS mitocondriales (mtROS) y una disminución de la longevidad, Yee et al. Recientemente se observó un aumento de la longevidad mediada por la señalización de mtROS en una vía de apoptosis. Esto sirve para respaldar la posibilidad de que las correlaciones observadas entre el daño de ROS y el envejecimiento no sean necesariamente indicativas de la participación causal de ROS en el proceso de envejecimiento, sino que se deban más probablemente a sus vías moduladoras de transducción de señales que forman parte de las respuestas celulares al proceso de envejecimiento. [35]
Brewer propuso una teoría que integra la teoría de los radicales libres del envejecimiento con los efectos de señalización de la insulina en el envejecimiento. [36] La teoría de Brewer sugiere que "el comportamiento sedentario asociado con la edad desencadena un cambio redox oxidado y una función mitocondrial deteriorada". [36] Este deterioro mitocondrial conduce a un comportamiento más sedentario y a un envejecimiento acelerado. [36]
La teoría de la estabilidad metabólica del envejecimiento sugiere que la capacidad de las células para mantener una concentración estable de ROS es el principal determinante de la esperanza de vida. [37] Esta teoría critica la teoría de los radicales libres porque ignora que las ROS son moléculas de señalización específicas que son necesarias para mantener las funciones celulares normales. [37]
El estrés oxidativo puede promover la esperanza de vida de Caenorhabditis elegans al inducir una respuesta secundaria a niveles inicialmente elevados de ROS. [38] En los mamíferos, la cuestión del efecto neto de las especies reactivas de oxígeno sobre el envejecimiento es aún menos clara. [39] [40] [41] Hallazgos epidemiológicos recientes respaldan el proceso de mitohormesis en humanos e incluso sugieren que la ingesta de antioxidantes exógenos puede aumentar la prevalencia de enfermedades en humanos (según la teoría, porque previenen la estimulación de las funciones naturales del organismo). respuesta a los compuestos oxidantes que no sólo los neutraliza sino que también proporciona otros beneficios). [42]
Entre las aves, los loros viven unas cinco veces más que las codornices . Se encontró que la producción de ROS en el corazón, el músculo esquelético, el hígado y los eritrocitos intactos era similar en los loros y las codornices y no mostró correspondencia con la diferencia de longevidad. [43] Se concluyó que estos hallazgos arrojan dudas sobre la solidez de la teoría del estrés oxidativo del envejecimiento. [43]