La heteroplasmia es la presencia de más de un tipo de genoma organelar ( ADN mitocondrial o ADN plastídico ) dentro de una célula o individuo. Es un factor importante a la hora de considerar la gravedad de las enfermedades mitocondriales . Debido a que la mayoría de las células eucariotas contienen cientos de mitocondrias con cientos de copias de ADN mitocondrial, es común que las mutaciones afecten solo a algunas mitocondrias, dejando la mayoría intactas.
Aunque los escenarios perjudiciales están bien estudiados, la heteroplasmia también puede ser beneficiosa. Por ejemplo, los centenarios muestran un grado de heteroplasmia superior al promedio. [1]
Se cree que, al nacer, todas las copias del ADN mitocondrial son idénticas en la mayoría de los seres humanos. [2] La microheteroplasmia es una mutación que afecta hasta un 2-5% de los genomas mitocondriales y está presente en la mayoría de los adultos. Se trata de cientos de mutaciones independientes en un organismo, cada una de las cuales se encuentra en aproximadamente un 1-2% de todos los genomas mitocondriales. [3] La varianza heteroplasmática de nivel muy bajo está presente en prácticamente todos los individuos, incluso en aquellos que están sanos, y es probable que se deba a sustituciones de bases individuales tanto heredadas como somáticas. [2]
Para que se produzca la heteroplasmia, los orgánulos deben contener un genoma y, a su vez, un genotipo . En los animales, las mitocondrias son los únicos orgánulos que contienen sus propios genomas, por lo que estos organismos solo tendrán heteroplasmia mitocondrial. En cambio, las plantas fotosintéticas contienen mitocondrias y cloroplastos , cada uno de los cuales contiene genomas de plástidos . Por tanto, la heteroplasmia vegetal se produce en dos dimensiones. [4]
La microheteroplasmia es la presencia de mutaciones en niveles de hasta aproximadamente el 2-5% de los genomas mitocondriales. En el ADN mitocondrial humano , la microheteroplasmia constituye cientos de mutaciones independientes en un organismo, y cada mutación suele encontrarse en el 1-2% de todos los genomas mitocondriales. [5]
La distinción entre microheteroplasmia y heteroplasmia más macroscópica está dictada por consideraciones técnicas: la secuenciación clásica del ADN mitocondrial mediante PCR solo es capaz de detectar mutaciones en niveles del 10% o más, como resultado de lo cual las mutaciones en niveles más bajos nunca se observaron sistemáticamente hasta el trabajo de Lin et al. [6].
Como se hizo evidente después de utilizar la estrategia de clonación y secuenciación de Lin, capaz de detectar mutaciones en niveles del 1% o menos, esta heteroplasmia de bajo nivel, o microheteroplasmia, es sumamente común y, de hecho, es la forma más común de daño mutacional al ADN humano encontrada hasta la fecha. En los adultos mayores, cada copia de ADN mitocondrial tiene en promedio 3,3 mutaciones que modifican la estructura de las proteínas . Esto supera las estimaciones anteriores en más de tres órdenes de magnitud.
El descubrimiento de la microheteroplasmia respalda la teoría mitocondrial del envejecimiento y ya se ha relacionado con la causa de la enfermedad de Parkinson . [7]
En 1909, mientras estudiaba los genomas de los cloroplastos, Erwin Baur hizo las primeras observaciones sobre los patrones de herencia de los orgánulos. La herencia del genoma de los orgánulos difiere de la del genoma nuclear , y esto se ilustra con cuatro violaciones de las leyes de Mendel . [8]
La segregación vegetativa , la partición aleatoria del citoplasma, es una característica distintiva de la herencia de los orgánulos. Durante la división celular, los orgánulos se dividen de manera equitativa, lo que proporciona a cada célula hija una selección aleatoria de genotipos de plásmidos. [8]
La herencia uniparental se refiere al hecho de que, en la mayoría de los organismos, muchos descendientes heredan genes de orgánulos de un solo progenitor. Sin embargo, esta no es una ley general. Muchos organismos que tienen la capacidad de diferenciar los sexos materno y paterno producirán descendencia con una mezcla de ADN mitocondrial materno, paterno y biparental. [8]
Se puede esperar que las entidades que experimentan herencia uniparental y con poca o ninguna recombinación estén sujetas al trinquete de Müller , la acumulación inexorable de mutaciones deletéreas hasta que se pierde la funcionalidad. Las poblaciones animales de mitocondrias evitan esta acumulación a través de un proceso de desarrollo conocido como el cuello de botella del ADNmt. El cuello de botella explota los procesos estocásticos en la célula para aumentar la variabilidad de célula a célula en la carga mutante a medida que un organismo se desarrolla: un solo óvulo con cierta proporción de ADNmt mutante produce un embrión donde diferentes células tienen diferentes cargas mutantes. La selección a nivel celular puede entonces actuar para eliminar aquellas células con más ADNmt mutante, lo que lleva a una estabilización o reducción en la carga mutante entre generaciones. El mecanismo subyacente al cuello de botella es debatido, [10] [11] [12] con un metaestudio matemático y experimental reciente que proporciona evidencia de una combinación de partición aleatoria de ADNmt en divisiones celulares y recambio aleatorio de moléculas de ADNmt dentro de la célula. [13]
El concepto de cuello de botella mitocondrial se refiere al término evolutivo clásico , que se utiliza para explicar un evento que reduce y especifica una población. Fue desarrollado para describir por qué el ADN mitocondrial en un embrión podría ser drásticamente diferente del de su madre. Cuando se toma una submuestra de una gran población de ADN, cada población de muestra recibirá una proporción ligeramente diferente de genotipos mitocondriales. En consecuencia, cuando se combina con un alto grado de replicación, un alelo raro o mutado puede comenzar a dominar proporcionalmente. En teoría, esto hace posible un cambio de una sola generación del genotipo mitocondrial general. [9]
Aunque no está bien caracterizado, la selección puede ocurrir para genomas de orgánulos en células heteroplasmáticas. La selección intracelular ("dentro de las células") ocurre dentro de células individuales. Se refiere a la segregación selectiva de ciertos genotipos en el ADN mitocondrial que permite que el genotipo favorecido prospere. La selección intercelular ("entre células") ocurre a mayor escala y se refiere al crecimiento preferencial de células que tienen una mayor cantidad de un cierto genotipo mitocondrial. [8] Pueden ocurrir diferencias selectivas entre tipos de ADNmt no patológicos que ocurren naturalmente cuando se mezclan en células, y pueden depender del tipo de tejido, la edad y la distancia genética. [14] Las diferencias selectivas entre tipos de ADNmt que ocurren naturalmente pueden plantear desafíos para las terapias génicas. [15]
En el ADN mitocondrial, hay evidencia de una potente selección purificadora de la línea germinal , así como de una selección purificadora durante la embriogénesis. Además, existe una disminución dependiente de la dosis en la capacidad reproductiva de las hembras que tienen mutaciones en el ADN mitocondrial. Esto demuestra otro mecanismo de selección para prevenir la preservación evolutiva de mutaciones dañinas. [9]
Es muy raro que los genes de orgánulos de diferentes linajes se recombinen. Estos genomas suelen heredarse de forma uniparental, lo que no ofrece una oportunidad de recombinación . Si se heredan de forma biparental, es poco probable que los orgánulos de los progenitores se fusionen, es decir, no compartirán genomas.
Sin embargo, es posible que los genes de orgánulos del mismo linaje se recombinen. La recombinación intramolecular e intermolecular puede causar inversiones y repeticiones en el ADN del cloroplasto y puede producir círculos subgenómicos en el ADN mitocondrial. [8]
Las mutaciones en el ADN mitocondrial suelen ser sustituciones de un solo nucleótido, inserciones de una sola base o deleciones.
Como cada célula contiene miles de mitocondrias, casi todos los organismos albergan niveles bajos de variantes mitocondriales, lo que les confiere cierto grado de heteroplasmia. Aunque un único evento mutacional puede ser poco frecuente en su generación, la segregación mitótica repetida y la expansión clonal pueden permitirle dominar el acervo de ADN mitocondrial con el tiempo. Cuando esto ocurre, se conoce como alcanzar el umbral y suele tener consecuencias fisiológicas. [9]
Los síntomas de los trastornos mitocondriales heteroplásmicos graves no suelen aparecer hasta la edad adulta. Se requieren muchas divisiones celulares y mucho tiempo para que una célula acumule suficientes mitocondrias mutantes para provocar síntomas. Un ejemplo de este fenómeno es la atrofia óptica de Leber . Por lo general, los individuos con esta afección no experimentan dificultades visuales hasta que han alcanzado la edad adulta. Otro ejemplo es el síndrome MERRF (o epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas). En MELAS , la heteroplasmia explica la variación en la gravedad de la enfermedad entre hermanos.
El cribado genético preimplantacional (PGS) se puede utilizar para cuantificar el riesgo de que un niño sufra una enfermedad mitocondrial. En la mayoría de los casos, un nivel de mutación muscular de aproximadamente el 18 % o menos confiere una reducción del riesgo del 95 %. [16]
Un ejemplo notable de un individuo por lo demás sano cuya heteroplasmia fue descubierta incidentalmente es Nicolás II de Rusia , cuya heteroplasmia (y la de su hermano ) sirvió para convencer a las autoridades rusas de la autenticidad de sus restos. [18]
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