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enfermedad mitocondrial

La enfermedad mitocondrial es un grupo de trastornos causados ​​por una disfunción mitocondrial . Las mitocondrias son los orgánulos que generan energía para la célula y se encuentran en todas las células del cuerpo humano excepto en los glóbulos rojos . Convierten la energía de las moléculas de los alimentos en ATP que impulsa la mayoría de las funciones celulares.

Las enfermedades mitocondriales adquieren características únicas debido a la forma en que a menudo se heredan y porque las mitocondrias son fundamentales para la función celular. Una subclase de estas enfermedades que presentan síntomas neuromusculares se conocen como miopatías mitocondriales .

Tipos

La enfermedad mitocondrial puede manifestarse de muchas maneras diferentes [1] ya sea en niños [2] o adultos. [3] Ejemplos de enfermedades mitocondriales incluyen:

Condiciones como la ataxia de Friedreich pueden afectar las mitocondrias pero no están asociadas con las proteínas mitocondriales.

Presentación

Condiciones asociadas

Las condiciones adquiridas en las que ha estado involucrada la disfunción mitocondrial son:

El cuerpo, y cada mutación, está modulado por otras variantes del genoma; la mutación que en un individuo puede causar enfermedad hepática podría causar en otra persona un trastorno cerebral. La gravedad del defecto específico también puede ser grande o pequeña. Algunos defectos incluyen la intolerancia al ejercicio . Los defectos a menudo afectan más gravemente el funcionamiento de las mitocondrias y de múltiples tejidos, lo que conduce a enfermedades multisistémicas. [14]

También se ha informado que las células cancerosas tolerantes a los medicamentos tienen un mayor número y tamaño de mitocondrias, lo que sugiere un aumento en la biogénesis mitocondrial. [15] Curiosamente, un estudio reciente en Nature Nanotechnology ha informado que las células cancerosas pueden secuestrar las mitocondrias de las células inmunes a través de nanotubos físicos de túneles. [dieciséis]

Como regla general, las enfermedades mitocondriales son peores cuando las mitocondrias defectuosas están presentes en los músculos , el cerebro o los nervios , [17] porque estas células usan más energía que la mayoría de las demás células del cuerpo.

Aunque las enfermedades mitocondriales varían mucho en su presentación de persona a persona, se han definido varias categorías clínicas importantes de estas afecciones, basadas en las características fenotípicas, síntomas y signos más comunes asociados con las mutaciones particulares que tienden a causarlas. [ cita necesaria ]

Una cuestión pendiente y un área de investigación es si el agotamiento de ATP o las especies reactivas de oxígeno son, de hecho, responsables de las consecuencias fenotípicas observadas. [ cita necesaria ]

En ocasiones se ha informado que están asociadas atrofia o hipoplasia cerebelosa . [18]

Causas

Los trastornos mitocondriales pueden ser causados ​​por mutaciones (adquiridas o heredadas) en el ADN mitocondrial (ADNmt) o en genes nucleares que codifican componentes mitocondriales. También pueden ser el resultado de una disfunción mitocondrial adquirida debido a efectos adversos de fármacos , infecciones u otras causas ambientales. [19]

Ejemplo de pedigrí de un rasgo genético heredado por el ADN mitocondrial en animales y humanos. La descendencia de los machos con el rasgo no lo hereda. La descendencia de las hembras con el rasgo siempre hereda el rasgo (independientemente de su propio género).

El ADN nuclear tiene dos copias por célula (excepto los espermatozoides y los óvulos), una copia se hereda del padre y la otra de la madre. El ADN mitocondrial, sin embargo, se hereda únicamente de la madre (con algunas excepciones ) y cada mitocondria suele contener entre 2 y 10 copias de ADNmt . Durante la división celular, las mitocondrias se segregan aleatoriamente entre las dos nuevas células. Esas mitocondrias hacen más copias, llegando normalmente a 500 mitocondrias por célula. Como el ADNmt se copia cuando las mitocondrias proliferan, pueden acumular mutaciones aleatorias, un fenómeno llamado heteroplasmia . Si solo unas pocas copias de ADNmt heredadas de la madre son defectuosas, la división mitocondrial puede hacer que la mayoría de las copias defectuosas terminen en solo una de las nuevas mitocondrias (para patrones de herencia más detallados, consulte genética mitocondrial humana ). La enfermedad mitocondrial puede volverse clínicamente evidente una vez que el número de mitocondrias afectadas alcanza un cierto nivel; este fenómeno se llama " expresión umbral ".

Las mitocondrias poseen muchas de las mismas vías de reparación del ADN que los núcleos, pero no todas; [20] por lo tanto, las mutaciones ocurren con más frecuencia en el ADN mitocondrial que en el ADN nuclear (ver Tasa de mutación ). Esto significa que los trastornos del ADN mitocondrial pueden ocurrir de forma espontánea y con relativa frecuencia. Los defectos en las enzimas que controlan la replicación del ADN mitocondrial (todas las cuales están codificadas por genes en el ADN nuclear) también pueden causar mutaciones en el ADN mitocondrial.

La mayor parte de la función mitocondrial y la biogénesis están controladas por el ADN nuclear . El ADN mitocondrial humano codifica 13 proteínas de la cadena respiratoria , mientras que la mayoría de las 1.500 proteínas y componentes estimados destinados a las mitocondrias están codificados en el núcleo. Los defectos en los genes mitocondriales codificados en el núcleo están asociados con cientos de fenotipos de enfermedades clínicas que incluyen anemia , demencia , hipertensión , linfoma , retinopatía , convulsiones y trastornos del desarrollo neurológico . [21]

Un estudio realizado por investigadores de la Universidad de Yale (publicado en la edición del 12 de febrero de 2004 del New England Journal of Medicine ) exploró el papel de las mitocondrias en la resistencia a la insulina entre los hijos de pacientes con diabetes tipo 2. [22] Otros estudios han demostrado que el mecanismo puede implicar la interrupción del proceso de señalización mitocondrial en las células del cuerpo ( lípidos intramiocelulares ). Un estudio realizado en el Centro de Investigación Biomédica Pennington en Baton Rouge, Luisiana [23] demostró que esto, a su vez, desactiva parcialmente los genes que producen las mitocondrias.

Mecanismos

La unidad de energía total efectiva para la energía corporal disponible se conoce como capacidad diaria de generación de glucógeno , [24] [25] [26] y se utiliza para comparar la producción mitocondrial de individuos afectados o con depleción crónica de glucógeno con individuos sanos. Este valor cambia lentamente en un individuo determinado, ya que se necesitan entre 18 y 24 meses para completar un ciclo completo. [25]

La capacidad de generación de glucógeno depende enteramente y está determinada por los niveles operativos de las mitocondrias en todas las células del cuerpo humano ; [27] sin embargo, la relación entre la energía generada por las mitocondrias y la capacidad de glucógeno es muy vaga y está mediada por muchas vías bioquímicas . [24] La producción de energía de una función mitocondrial sana y completa se puede predecir exactamente mediante un argumento teórico complicado, pero este argumento no es sencillo, ya que la mayor parte de la energía es consumida por el cerebro y no es fácil de medir.

Diagnóstico

Las enfermedades mitocondriales suelen detectarse analizando muestras de músculo, donde la presencia de estos orgánulos es mayor. Las pruebas más habituales para la detección de estas enfermedades son:

  1. Southern blot para detectar grandes eliminaciones o duplicaciones
  2. Reacción en cadena de la polimerasa y pruebas de mutación específica [28]
  3. Secuenciación

Tratos

Aunque se están realizando investigaciones, las opciones de tratamiento son actualmente limitadas; Con frecuencia se recetan vitaminas , aunque la evidencia de su eficacia es limitada. [29] El piruvato se propuso en 2007 como una opción de tratamiento. [30] La N-acetilcisteína revierte muchos modelos de disfunción mitocondrial. [31] En el caso de los trastornos del estado de ánimo, específicamente el trastorno bipolar , se plantea la hipótesis de que la N-acetilcisteína (NAC), la acetil-L-carnitina (ALCAR), la S-adenosilmetionina (SAMe), la coenzima Q10 (CoQ10), la alfa -El ácido lipoico (ALA), el monohidrato de creatina (CM) y la melatonina podrían ser posibles opciones de tratamiento. [32]

Terapia génica antes de la concepción.

La terapia de reemplazo mitocondrial (MRT), en la que el ADN nuclear se transfiere a otro óvulo sano dejando atrás el ADN mitocondrial defectuoso , es un procedimiento de tratamiento de FIV . [33] Utilizando una técnica de transferencia pronuclear similar, investigadores de la Universidad de Newcastle dirigidos por Douglass Turnbull trasplantaron con éxito ADN sano de óvulos humanos de mujeres con enfermedad mitocondrial a óvulos de mujeres donantes que no estaban afectadas. [34] [35] En tales casos, se han planteado cuestiones éticas con respecto a la maternidad biológica, ya que el niño recibe genes y moléculas reguladoras de genes de dos mujeres diferentes . El uso de la ingeniería genética para intentar producir bebés libres de enfermedades mitocondriales es controvertido en algunos círculos y plantea importantes cuestiones éticas . [36] [37] Un bebé varón nació en México en 2016 de una madre con síndrome de Leigh que utilizó MRT. [38]

En septiembre de 2012 se lanzó una consulta pública en el Reino Unido para explorar las cuestiones éticas involucradas. [39] La ingeniería genética humana se utilizó a pequeña escala para permitir que mujeres infértiles con defectos genéticos en sus mitocondrias tuvieran hijos. [40] En junio de 2013, el gobierno del Reino Unido acordó desarrollar una legislación que legalizaría el procedimiento de ' FIV con tres personas ' como tratamiento para corregir o eliminar enfermedades mitocondriales que se transmiten de madre a hijo. El procedimiento podría ofrecerse a partir del 29 de octubre de 2015 una vez reglamentada. [41] [42] [43] El trasplante mitocondrial embrionario y la protofección se han propuesto como un posible tratamiento para la enfermedad mitocondrial hereditaria, y la expresión alotópica de proteínas mitocondriales como un tratamiento radical para la carga de mutaciones del ADNmt.

En junio de 2018, el Comité de Referencias de Asuntos Comunitarios del Senado australiano recomendó avanzar hacia la legalización de la terapia de reemplazo mitocondrial (MRT). La investigación y las aplicaciones clínicas de la MRT fueron supervisadas por leyes promulgadas por los gobiernos federal y estatal. Las leyes estatales eran, en su mayor parte, consistentes con la ley federal. En todos los estados, la legislación prohibía el uso de técnicas de MRT en la clínica y, excepto en Australia Occidental, se permitía la investigación con un rango limitado de MRT hasta el día 14 del desarrollo embrionario, sujeto a la concesión de una licencia. En 2010, el Excmo. El diputado Mark Butler, entonces Ministro Federal de Salud Mental y Envejecimiento, había nombrado un comité independiente para revisar las dos leyes pertinentes: la Ley de prohibición de la clonación humana para la reproducción de 2002 y la Ley de investigación con embriones humanos de 2002 . El informe del comité, publicado en julio de 2011, recomendó que la legislación existente se mantuviera sin cambios.

Actualmente, se están realizando ensayos clínicos en humanos en GenSight Biologics (ClinicalTrials.gov # NCT02064569) y la Universidad de Miami (ClinicalTrials.gov # NCT02161380) para examinar la seguridad y eficacia de la terapia génica mitocondrial en la neuropatía óptica hereditaria de Leber.

Epidemiología

Aproximadamente 1 de cada 4.000 niños en los Estados Unidos desarrollará una enfermedad mitocondrial a la edad de 10 años. Hasta 4.000 niños al año en Estados Unidos nacen con algún tipo de enfermedad mitocondrial. [44] Debido a que los trastornos mitocondriales contienen muchas variaciones y subconjuntos, algunos trastornos mitocondriales particulares son muy raros.

Se estima que el número promedio de nacimientos por año entre mujeres en riesgo de transmitir la enfermedad del ADNmt es de aproximadamente 150 en el Reino Unido y 800 en los Estados Unidos . [45]

Historia

La primera mutación patogénica en el ADN mitocondrial se identificó en 1988; Desde ese momento hasta 2016, se identificaron alrededor de 275 otras mutaciones causantes de enfermedades. [46]

Casos notables

Las personas notables con enfermedad mitocondrial incluyen:

Referencias

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enlaces externos

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