El síndrome de Kearns-Sayre ( KSS), trastorno oculocraneosomático o trastorno neuromuscular oculocraneosomático con fibras rojas rasgadas es una miopatía mitocondrial con un inicio típico antes de los 20 años de edad. KSS es una variante sindrómica más grave de la oftalmoplejía externa progresiva crónica (abreviada CPEO), un síndrome que se caracteriza por la afectación aislada de los músculos que controlan el movimiento del párpado (elevador del párpado, orbicular de los ojos) y el ojo (músculos extraoculares). Esto da lugar a ptosis y oftalmoplejía respectivamente. KSS implica una combinación de la CPEO ya descrita, así como retinopatía pigmentaria en ambos ojos y anomalías de la conducción cardíaca . Otros síntomas pueden incluir ataxia cerebelosa , debilidad muscular proximal, sordera , diabetes mellitus , deficiencia de la hormona del crecimiento , hipoparatiroidismo y otras endocrinopatías . [1] En ambas enfermedades, la afectación muscular puede comenzar de forma unilateral, pero siempre evoluciona hacia un déficit bilateral y la evolución es progresiva. Este análisis se limita específicamente a la variante más grave y con afectación sistémica.
Los individuos con KSS presentan inicialmente síntomas similares a los de CPEO típicos. El inicio se produce en la primera y segunda décadas de la vida. [ cita requerida ]
El primer síntoma de esta enfermedad es una ptosis unilateral , o dificultad para abrir los párpados, que progresa gradualmente a una ptosis bilateral. A medida que la ptosis empeora, la persona suele extender el cuello, elevando el mentón en un intento de evitar que los párpados ocluyan el eje visual. Junto con el desarrollo insidioso de la ptosis, los movimientos oculares se vuelven limitados, lo que hace que la persona dependa más de girar la cabeza de un lado a otro o de arriba a abajo para ver objetos en el campo visual periférico . [ cita requerida ]
Kearns y Sayre describieron pacientes con "degeneración pigmentaria" en la fundoscopia, anomalías en la visión nocturna y algunas similitudes histológicas, pero también diferencias clínicas, con la retinitis pigmentosa [2]. Posteriormente, el fenotipo retiniano de KSS se describió como retinitis pigmentosa, retinitis pigmentosa atípica, degeneración tapetorretinal, retinopatía en sal y pimienta y retinopatía pigmentaria. Sin embargo, como la caracterización clínica no siempre fue integral, el término "retinopatía mitocondrial" parece más preciso y el diagnóstico de RP puede haber sido impreciso. [3] Los pacientes con KSS muestran alteraciones pigmentadas granulares generalizadas en el fondo posterior que corresponden a patrones granulares en las imágenes de autofluorescencia del fondo. Los cambios asociados en la tomografía de coherencia óptica (OCT) incluyen cambios de reflectividad predominantemente a nivel del elipsoide y la zona de interdigitación y una mayor distancia entre la banda elipsoide y el epitelio pigmentario de la retina . [3] Los pacientes con síndrome de KSS pueden sufrir ceguera nocturna. La pérdida de agudeza visual suele ser leve y solo se presenta en el 40-50 % de los pacientes. [4]
Estos suelen aparecer años después del desarrollo de la ptosis y la oftalmoplejía. [4] El bloqueo auriculoventricular (abreviado "AV") es el déficit de conducción cardíaca más común. A menudo progresa a un bloqueo auriculoventricular de tercer grado , que es un bloqueo completo de la conducción eléctrica desde la aurícula hasta el ventrículo. Los síntomas del bloqueo cardíaco incluyen síncope , intolerancia al ejercicio y bradicardia . [ cita requerida ]
Los pacientes con síndrome de Kearns-Sayre presentan sistemáticamente deficiencia de folato cerebral , un síndrome en el que los niveles de 5-MTHF disminuyen en el líquido cefalorraquídeo a pesar de ser normales en el suero. [5] El tratamiento con ácido folínico puede en algunos casos aliviar los síntomas asociados y corregir parcialmente las anomalías cerebrales asociadas, especialmente si se inicia al principio de la enfermedad. [6] La causa propuesta de la deficiencia de folato cerebral en el síndrome de Kearns-Sayre es la falla de los mecanismos en el plexo coroideo que son responsables del paso de folatos del suero al líquido cefalorraquídeo. [7]
Como se caracteriza en la publicación original de Kearns en 1965 y en publicaciones posteriores, las características inconsistentes del KSS que pueden ocurrir son debilidad de los músculos faciales, faríngeos, del tronco y de las extremidades, pérdida de audición , baja estatura, cambios electroencefalográficos, ataxia cerebelosa y niveles elevados de proteína en el líquido cefalorraquídeo . [8]
El síndrome de Kearns-Sayre se presenta de forma espontánea en la mayoría de los casos. En algunos casos se ha demostrado que se hereda a través de herencia mitocondrial, autosómica dominante o autosómica recesiva. No hay predilección por raza o sexo y no se conocen factores de riesgo. En 1992, solo se habían notificado 226 casos en la literatura publicada. [9] Aunque los NIH y otros estudios estiman que la incidencia en la población es de 1 a 3 y algunos hasta de 9 por cada 100.000 individuos, es común que no se los derive a centros especializados ni se reconozcan los síntomas de la enfermedad [9].
El síndrome de KSS es el resultado de deleciones en el ADN mitocondrial (ADNmt) que causan una constelación particular de signos y síntomas médicos. El ADNmt se transmite exclusivamente desde el óvulo de la madre. [10] El ADN mitocondrial está compuesto por 37 genes que se encuentran en el cromosoma circular único que mide 16.569 pares de bases de longitud. Entre estos, 13 genes codifican proteínas de la cadena de transporte de electrones (abreviada "CTE"), 22 codifican ARN de transferencia (ARNt) y dos codifican las subunidades grande y pequeña que forman el ARN ribosómico (ARNr). Las 13 proteínas involucradas en la cadena de transporte de electrones de la mitocondria son necesarias para la fosforilación oxidativa . Las mutaciones en estas proteínas dan como resultado una producción de energía deteriorada por las mitocondrias. Este déficit de energía celular se manifiesta más fácilmente en los tejidos que dependen en gran medida del metabolismo aeróbico, como el cerebro, los músculos esqueléticos y cardíacos, los órganos sensoriales y los riñones. Este es un factor que interviene en la presentación de enfermedades mitocondriales. [ cita requerida ]
Existen otros factores involucrados en la manifestación de una enfermedad mitocondrial además del tamaño y la ubicación de una mutación. Las mitocondrias se replican durante cada división celular durante la gestación y a lo largo de la vida. Debido a que la mutación en la enfermedad mitocondrial ocurre con mayor frecuencia al principio de la gestación en estas enfermedades, solo las mitocondrias en el linaje mutado son defectuosas. Esto da como resultado una distribución desigual de mitocondrias disfuncionales dentro de cada célula y entre diferentes tejidos del cuerpo. Esto describe el término heteroplasmático que es característico de las enfermedades mitocondriales, incluido el KSS. La distribución del ADNmt mutado en cada célula, tejido y órgano depende de cuándo y dónde ocurre la mutación. [11] Esto puede explicar por qué dos pacientes con una mutación idéntica en el ADNmt pueden presentar fenotipos completamente diferentes y, a su vez, síndromes diferentes. Una publicación en 1992 de Fischel-Ghodsian et al. identificó la misma deleción de 4.977 pb en el ADNmt en dos pacientes que presentaban dos enfermedades completamente diferentes. Uno de los pacientes tenía KSS característico, mientras que el otro paciente tenía una enfermedad muy diferente conocida como síndrome de páncreas y médula de Pearson . [12] Para complicar el asunto, en algunos casos se ha demostrado que el síndrome de Pearson progresa a KSS más tarde en la vida. [13]
Estudios más recientes han concluido que las duplicaciones de mtADN también pueden desempeñar un papel importante en la determinación del fenotipo presente. Las duplicaciones de mtADN parecen ser características de todos los casos de KSS y síndrome de Pearson, mientras que están ausentes en CPEO. [13] [14]
Las deleciones de mtADN en el síndrome de KSS varían en tamaño (1,3–8 kb), así como en posición en el genoma mitocondrial . La deleción más común es de 4,9 kb y abarca desde la posición 8469 hasta la posición 13147 en el genoma . Esta deleción está presente en aproximadamente ⅓ de las personas con síndrome de KSS [15]
En el diagnóstico y el tratamiento del síndrome de KSS suele participar un neurooftalmólogo . Se debe sospechar que un individuo padece síndrome de KSS basándose en los hallazgos del examen clínico. La sospecha de miopatías debe aumentar en pacientes cuya oftalmoplejía no coincide con un conjunto particular de parálisis de los nervios craneales ( parálisis del nervio oculomotor , parálisis del cuarto par craneal , parálisis del sexto par craneal ). Inicialmente, a menudo se realizan estudios de imagen para descartar patologías más comunes. El diagnóstico puede confirmarse con una biopsia muscular y puede complementarse con la determinación por PCR de las mutaciones del mtADN. [ cita requerida ]
No es necesario realizar una biopsia de un músculo ocular para demostrar anomalías histopatológicas. Se observa una sección transversal de fibras musculares teñidas con la tinción tricrómica de Gömöri mediante microscopía óptica . En las fibras musculares que contienen altas proporciones de mitocondrias mutadas, hay una mayor concentración de mitocondrias. Esto da a estas fibras un color rojo más oscuro, lo que hace que el aspecto general de la biopsia se describa como " fibras rojas irregulares ". También se pueden demostrar anomalías en muestras de biopsia muscular mediante otros estudios histoquímicos como tinciones de enzimas mitocondriales, mediante microscopía electrónica, análisis bioquímicos del tejido muscular (es decir, actividades enzimáticas de la cadena de transporte de electrones) y mediante análisis del ADN mitocondrial muscular". [16]
Los niveles de lactato y piruvato en sangre suelen estar elevados como resultado de un mayor metabolismo anaeróbico y una menor relación ATP : ADP . El análisis del LCR muestra un nivel elevado de proteínas, generalmente >100 mg/dl, así como un nivel elevado de lactato. [9]
Actualmente no existe un tratamiento curativo para el KSS. Debido a que es una enfermedad poco frecuente, solo hay informes de casos de tratamientos con muy pocos datos que respalden su eficacia. Se han publicado varios descubrimientos prometedores que pueden respaldar el descubrimiento de nuevos tratamientos con más investigaciones. Las células satélite son responsables de la regeneración de las fibras musculares. Se ha observado que el ADNmt mutante es raro o indetectable en células satélite cultivadas de pacientes con KSS. Shoubridge et al. (1997) se preguntaron si el ADNmt de tipo salvaje podría restaurarse en el tejido muscular estimulando la regeneración muscular. En el estudio mencionado anteriormente, se tomaron muestras de fibras musculares en regeneración en el sitio de la biopsia original y se descubrió que eran esencialmente homoplásmicas para el ADNmt de tipo salvaje. [11] Quizás con futuras técnicas de promoción de la regeneración de células musculares y la proliferación de células satélite, el estado funcional en pacientes con KSS podría mejorarse en gran medida. [ cita requerida ]
Un estudio describió a un paciente con KSS que tenía niveles séricos reducidos de coenzima Q 10 . La administración de 60–120 mg de coenzima Q 10 durante tres meses resultó en la normalización de los niveles de lactato y piruvato , mejoría del bloqueo AV de primer grado previamente diagnosticado y mejoría de los movimientos oculares. [17]
Se recomienda un ECG de detección en todos los pacientes que presentan CPEO. En el KSS, se recomienda la implantación de un marcapasos tras el desarrollo de una enfermedad de conducción significativa, incluso en pacientes asintomáticos. [18]
Se deben realizar pruebas de detección de trastornos endocrinológicos, que incluyan la medición de los niveles séricos de glucosa , pruebas de función tiroidea , niveles de calcio y magnesio y niveles séricos de electrolitos . El hiperaldosteronismo se observa en el 3% de los pacientes con KSS. [19]
En diciembre de 2022, los investigadores informaron sobre un estudio con resultados modestos en cinco pacientes afectados por el síndrome de Pearson o el síndrome de Kearns-Sayre. [20] [21]
La tríada de CPEO, retinopatía pigmentaria bilateral y anomalías de la conducción cardíaca fue descrita por primera vez en un informe de caso de dos pacientes en 1958 por Thomas P. Kearns (1922-2011), MD., y George Pomeroy Sayre (1911-1992), MD. [22] Un segundo caso fue publicado en 1960 por Jager y coautores informando estos síntomas en un niño de 13 años. [23] Casos anteriores de pacientes con CPEO que murieron repentinamente se habían publicado, documentados ocasionalmente como a causa de una disritmia cardíaca. Otros casos habían notado una pigmentación peculiar de la retina, pero ninguna de estas publicaciones había documentado estas tres patologías ocurriendo juntas como un síndrome genético. [24] Kearns publicó un caso definitorio en 1965 describiendo nueve casos no relacionados con esta tríada. [24] En 1988, se realizó la primera conexión entre KSS y deleciones a gran escala del ADN mitocondrial muscular (abreviado como mtADN) [25] [26] Desde este descubrimiento, numerosas deleciones en el ADN mitocondrial se han relacionado con el desarrollo de KSS. [27] [28] [29]