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expresión alotópica

La expresión alotópica ( AE ) se refiere a la expresión de genes en el núcleo celular que normalmente se expresan sólo en el genoma mitocondrial . Se ha sugerido que la EA diseñada biomédicamente es una posible herramienta futura en la terapia génica de ciertas enfermedades relacionadas con las mitocondrias , [1] sin embargo, esta opinión es controvertida. [2] Si bien este tipo de expresión se ha llevado a cabo con éxito en levaduras , los resultados en mamíferos han sido contradictorios. [3]

Evolución

En las células de los organismos existentes, la gran mayoría de las proteínas presentes en las mitocondrias están codificadas por el ADN nuclear. Se cree que esos genes se transfirieron al núcleo eucariota durante la evolución, lo que sugiere que los genes transferidos no sólo sobrevivieron sino que se expresan en el núcleo celular. [4]

Uso en terapia

En 2014, Gensight Biologics inició un programa clínico de alotópicos que expresan el gen MT-ND4 en el núcleo como terapias para la neuropatía óptica hereditaria de Leber . [5] [6] En 2020, Gensight publicó los resultados de los ensayos clínicos de fase III, que mostraron mejoras notables frente a la progresión normal de la enfermedad, pero una insignificancia estadística en todas las áreas. La compañía sospechaba que el resultado se debía a la transferencia del ADN del vector viral del ojo tratado al ojo no tratado de cada paciente y, por lo tanto, puede ser necesario realizar un ensayo con un grupo de control completo en el que el grupo de control no esté expuesto al medicamento si así lo solicita. la Administración de Alimentos y Medicamentos . [7] [8] [9]

Gensight planea iniciar estudios preclínicos de alotópicos que expresan el gen MT-ND1 después del ensayo de fase 3 GS010. [10]

Investigación

La Fundación de Investigación SENS ha informado del éxito en la expresión alotópica del gen ATP6 in vitro . [11]

A partir del 6 de septiembre de 2016 y como resultado de los fondos recaudados en Lifespan.io, la Fundación de Investigación SENS demostró que ATP6 y ATP8 podrían expresarse con éxito con su investigación publicada que aparece en Nucleic Acids Research [12] proporcionando una prueba de concepto para el enfoque de reparación MitoSENS. para reparar daños relacionados con la edad.

Referencias

  1. ^ de Gray AD (septiembre de 2000). "Terapia génica mitocondrial: un campo para el uso biomédico de los intestinos". Tendencias Biotecnología . 18 (9): 394–9. doi :10.1016/S0167-7799(00)01476-1. PMID  10942964.
  2. ^ Oca-Cossio J, Kenyon L, Hao H, Moraes CT (octubre de 2003). "Limitaciones de la expresión alotópica de genes mitocondriales en células de mamíferos". Genética . 165 (2): 707–20. doi :10.1093/genética/165.2.707. PMC 1462783 . PMID  14573482. 
  3. ^ Perales-Clemente, Ester; et al. (Enero de 2011). "Expresión alotópica de genes codificados mitocondriales en mamíferos: ¿meta alcanzada, mecanismo no demostrado o tarea imposible?". Ácidos nucleicos Res . 39 (1): 225–234. doi : 10.1093/nar/gkq769. PMC 3017613 . PMID  20823090. 
  4. ^ Johnston IG, Williams BP (febrero de 2016). "La inferencia evolutiva entre eucariotas identifica presiones específicas que favorecen la retención de genes mitocondriales". Sistemas celulares . 2 (2): 101–11. doi : 10.1016/j.cels.2016.01.013 . PMID  27135164.
  5. ^ Ramo, C.; Vignal Clermont, C.; Galy, A.; Fitoussi, S.; Blouin, L.; Munk, señor; Valero, S.; Meunier, S.; Katz, B.; Sahel, JA; Thomasson, N. (2019). "Respuesta inmune e inflamación intraocular en pacientes con neuropatía óptica hereditaria de Leber tratados con inyección intravítrea de virus adenoasociado recombinante 2 que porta el gen ND4: un análisis secundario de un ensayo clínico de fase 1/2". JAMA Oftalmología . 137 (4): 399–406. doi :10.1001/jamaophthalmol.2018.6902. PMC 6459107 . PMID  30730541. 
  6. ^ "Resultados del ensayo de expresión alotópica de ND4 de Gensight Biologics". 27 de diciembre de 2016 . Consultado el 25 de diciembre de 2020 .
  7. ^ Yu-Wai-Man, Patrick; Newman, Nancy J.; Carelli, Valerio; Moster, Mark L.; Biousse, Valerie; Sadún, Alfredo A.; Klopstock, Thomas; Vignal-Clermont, Catherine; Sergott, Robert C.; Rodolfo, Günther; La Morgia, Chiara; Karanjia, Rustum; Taiel, Magali; Blouin, Laure; Burguière, Pierre; Smiths, Gerard; Caballero, Carolina; Masonson, Harvey; Salermo, Yordak; Katz, Barrett; Picaud, Serge; Calkins, David J.; Sahel, José-Alain (2020). "Mejora visual bilateral con inyección de terapia génica unilateral para la neuropatía óptica hereditaria de Leber". Medicina traslacional de la ciencia . 12 (573). doi : 10.1126/scitranslmed.aaz7423. hdl : 11585/794045 . PMID  33298565. S2CID  228076964 . Consultado el 25 de diciembre de 2020 .
  8. ^ "El ensayo de terapia génica mejora con éxito la visión La terapia génica mitocondrial restaura la visión en un ensayo histórico en humanos" . Consultado el 25 de diciembre de 2020 .
  9. ^ "La inyección de terapia génica en un ojo sorprende a los científicos al mejorar la visión en ambos". 10 de diciembre de 2020 . Consultado el 25 de diciembre de 2020 .
  10. ^ Enfermedades a las que nos dirigimos
  11. ^ "¡Los resultados del proyecto MitoSENS se publicarán en la revista Nucleic Acids Research!". vida útil.io. 18 de agosto de 2016 . Consultado el 28 de noviembre de 2016 .
  12. ^ "La expresión nuclear estable de los genes ATP8 y ATP6 rescata un mutante nulo del complejo V de ADNmt". Investigación de ácidos nucleicos . Revistas de Oxford. Archivado desde el original el 9 de septiembre de 2016 . Consultado el 28 de noviembre de 2016 .