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Modulador selectivo del receptor de andrógenos

Los moduladores selectivos del receptor de andrógenos ( SARM ) son una clase de medicamentos que activan selectivamente el receptor de andrógenos en tejidos específicos , promoviendo el crecimiento muscular y óseo y teniendo menos efecto en los tejidos reproductivos masculinos como la glándula prostática .

Los esteroides no selectivos , llamados esteroides anabólicos androgénicos (EAA), se han utilizado para diversos fines médicos, pero sus efectos secundarios limitan su uso. En 1998, los investigadores descubrieron una nueva clase de compuestos no esteroides, los SARM. Estos compuestos estimulan selectivamente el receptor de andrógenos, ofreciendo potentes efectos sobre los huesos y los músculos para aumentar la densidad ósea y la masa corporal magra, mientras que tienen un impacto mínimo en los tejidos reproductivos.

Los SARM se han investigado en estudios en humanos para el tratamiento de la osteoporosis , la caquexia (síndrome de desgaste), la hiperplasia prostática benigna , la incontinencia urinaria de esfuerzo y el cáncer de mama . A partir de 2023 , no hay SARM que hayan sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos o la Agencia Europea de Medicamentos . Aunque los efectos adversos en los estudios clínicos han sido poco frecuentes y leves, los SARM pueden causar enzimas hepáticas elevadas , reducción de los niveles de colesterol HDL y supresión del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal (eje HPG), entre otros efectos secundarios.

Desde principios del siglo XXI, los SARM se han utilizado con fines dopantes ; fueron prohibidos por la Agencia Mundial Antidopaje en 2008. Los SARM están fácilmente disponibles en los mercados grises basados ​​en Internet y se utilizan comúnmente con fines recreativos para estimular el crecimiento muscular.

Historia

Andrógenos esteroides

Evolución de los esteroides anabólicos androgénicos (arriba), los antiandrógenos no esteroides y los SARM (centro), [3] y los SERM (abajo) [4]
Superposición de las estructuras cristalográficas de la testosterona (cian; PDB : 2AM9 ) con enobosarm (verde; PDB : 3RLJ ) complejada con AR. Los enlaces de hidrógeno entre los residuos de AR Arg-752, Gln-711, Asn-705 y los ligandos se representan como guiones amarillos.

Los esteroides anabólicos androgénicos (AAS) se utilizan para tratar una variedad de condiciones médicas, pero sus efectos secundarios han impulsado la búsqueda de una nueva clase de medicamentos, con una mejor separación entre los efectos anabólicos deseables y los androgénicos indeseables. El primer AAS utilizado clínicamente fue la testosterona , que se descubrió en 1935 y se aprobó por primera vez para uso médico en 1939. [5] Los AAS, incluidos los producidos endógenamente, como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT), se unen y activan el receptor de andrógenos (AR) para producir sus efectos. Los efectos de los AAS se pueden separar en androgénicos (el desarrollo y mantenimiento de las características sexuales masculinas ) y anabólicos (aumento de la densidad ósea , la masa muscular y la fuerza). Los AAS también afectan la hematopoyesis , la coagulación , el metabolismo y la cognición. [6] [7] Para la mayoría de las aplicaciones médicas, un AAS con potentes efectos anabólicos y androgénicos y cardiovasculares mínimos sería una ventaja.

En la década de 1930, se descubrieron los esteroides anabólicos 17α-alquilados . Estos tienen una mayor estabilidad metabólica y son activos por vía oral, pero no son selectivos de los tejidos. [8] Estos esteroides anabólicos alquilados todavía tienen efectos androgénicos significativos y también son hepatotóxicos . [9] [10] En 1950, se sintetizó por primera vez la nandrolona (19-nortestosterona), que a veces se considera un SARM debido a una mayor selectividad tisular que la testosterona. [8] [10] [11] Además, también se ha informado que la sustitución de testosterona por 7α-alquilo (por ejemplo, trestolona ) aumenta sus efectos anabólicos. [8] Sin embargo, los esfuerzos por desarrollar un esteroide con efectos anabólicos pero androgénicos mínimos no tuvieron éxito. [12]

SERM

El interés en los agonistas/antagonistas mixtos de AR no esteroides aumentó después de que se hicieran evidentes los usos terapéuticos de los moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM). [13] El primer SERM, el tamoxifeno , se desarrolló originalmente como un anticonceptivo antiestrógeno. Sin embargo, se descubrió que promovía la ovulación en humanos al actuar como un agonista en los ovarios. Luego, el fármaco se reutilizó con éxito como tratamiento para el cáncer de mama, donde se descubrió que actuaba como un antagonista completo en el tejido mamario. [14] De manera algo inesperada, también se descubrió que el tamoxifeno preserva la densidad ósea [15] al actuar como un agonista en los osteoclastos que reabsorben los huesos . [16] El éxito clínico de los SERM estimuló el interés en fármacos selectivos de tejidos análogos que se dirigen al AR. [7]

Antagonistas de AR no esteroides

El punto de partida químico de los agonistas/antagonistas mixtos de AR fueron los antiandrógenos AR no esteroides como la flutamida , la nilutamida y la bicalutamida . Estos antagonistas funcionan uniéndose al AR para prevenir la acción androgénica; esta clase de sustancias químicas data de la década de 1970. [6] [13] El descubrimiento de las arilpropionamidas, que comparten una similitud estructural con la bicalutamida y la hidroxiflutamida , sugirió una forma de fabricar compuestos que se unen al AR y producen efectos tanto anabólicos como antiandrogénicos. [6] Los moduladores selectivos del receptor de andrógenos (SARM) se desarrollaron a partir del deseo de mantener los efectos anabólicos de los andrógenos en los músculos y los huesos, al tiempo que se evitan los efectos secundarios en otros tejidos como la próstata y el sistema cardiovascular. [9]

SARM no esteroides

Los primeros SARM no esteroides fueron desarrollados en 1998 de forma independiente por dos grupos de investigación, uno en la Universidad de Tennessee que creó un SARM de arilpropionamida y Ligand Pharmaceuticals que creó un SARM con una estructura de núcleo de quinolona . El nombre fue adoptado por analogía con los SERM. [13] Otros SARM incluyen tetrahidroquinolinas , tricíclicos , tricíclicos puenteados, anilina , diaril anilina, hidantoínas bicíclicas, benzimidazol , imidazolopirazol, indol y derivados de pirazolina . [6] Los SARM pueden ser agonistas , antagonistas o agonistas parciales del AR dependiendo del tejido, lo que puede permitir dirigirse a condiciones médicas específicas mientras se minimizan los efectos secundarios. [7] Aquellos que han avanzado a ensayos en humanos muestran efectos más fuertes en el tejido óseo y muscular y efectos más débiles en la próstata. [8]

A diferencia de la mayoría de las formas actuales de reemplazo de testosterona, los SARM son biodisponibles por vía oral [7] y se eliminan en gran medida a través del metabolismo hepático y se metabolizan a través de la hidrólisis de amida en el caso de las arilpropionamidas y la nitrorreducción del anillo A de la andarina . [9]

Tratamiento propuesto para el hipogonadismo

Debido al perfil de efectos secundarios potencialmente mejor de los SARM en comparación con la testosterona, se ha propuesto el uso de los SARM en el tratamiento del hipogonadismo y para la terapia de reemplazo de andrógenos. [17] [18] [19] Los ensayos de fase I y II han proporcionado evidencia preliminar de que los SARM enobosarm y GSK-2881078 (en hombres mayores y mujeres posmenopáusicas), y OPL-88004 (sobrevivientes de cáncer de próstata con niveles bajos de testosterona) aumentan la masa corporal magra y el tamaño muscular con poco efecto en la próstata, lo que respalda el potencial de los SARM para su uso en la terapia de reemplazo hormonal. [9] Sin embargo, se ha argumentado que los SARM no son ideales para su uso en la terapia de reemplazo de andrógenos y no podrían reemplazar a la testosterona en este contexto, ya que no reproducen el espectro completo de efectos de la testosterona, incluida la potenciación androgénica a través de la 5α-reducción y la aromatización en estrógeno. [20] [21] La señalización estrogénica en particular es esencial para la fisiología y la salud masculinas normales, incluido, por ejemplo, el mantenimiento de la fortaleza ósea. [22] [23]

Mecanismo

El mecanismo de acción de los efectos específicos de los SARM en los tejidos sigue siendo objeto de debate en 2020. [ 6] [24] Se han propuesto varias hipótesis, entre ellas la no activación de los SARM por la 5α-reductasa , la expresión selectiva de los correguladores del receptor de andrógenos en los tejidos , la señalización no genómica y la captación selectiva de los SARM en los tejidos. [6] [25]

5α-reductasa

La testosterona es activa en el tejido no reproductivo sin activación. Por el contrario, la activación selectiva del tejido por la 5α-reductasa a la forma más activa DHT es necesaria para una actividad significativa en el tejido reproductivo. El resultado neto es que la testosterona y su metabolito juntos no son selectivos en el tejido. [26] Los SARM no son sustratos de la 5α-reductasa, por lo tanto, no se activan selectivamente como la testosterona en tejidos como la próstata. [10] Esta falta de activación imparte efectivamente un grado de selectividad tisular a los SARM. [27]

Correguladores del receptor de andrógenos

La expresión correguladora de transcripción selectiva de tejido es otro posible contribuyente a la selectividad de los SARM. [28] [25] Al igual que otros receptores nucleares de tipo I , el receptor de andrógenos (AR) no ligado reside en el citosol complejado con proteínas de choque térmico (HSP). Tras la unión del ligando, el AR se libera de las HSP y se transloca al núcleo donde se une a los elementos de respuesta a los andrógenos en el ADN para regular la expresión génica. [29] Los agonistas de AR como la testosterona reclutan proteínas coactivadoras para AR que facilitan la regulación positiva de la expresión génica, mientras que los antagonistas reclutan correpresores que regulan negativamente la expresión génica. Además, se sabe que la proporción de coactivadores a correpresores varía según el tipo de tejido. [28] [19] Estructuralmente, los agonistas de AR puros estabilizan la posición de la hélice-12 (H12) en el dominio de unión al ligando de AR cerca de H3 y H4 para producir una hendidura superficial que se une a un motivo FxxLF contenido en coactivadores. [29] Por el contrario, los antagonistas desestabilizan la conformación agonista de H12 bloqueando la unión del motivo coactivador FXXLF mientras facilitan la unión del motivo correpresor LXX(I/H)IXXX(I/L) encontrado en los correpresores NCOR1 y SMRT . [29]

En analogía con los SERM , los SARM son agonistas/antagonistas mixtos que muestran actividad agonista del receptor de andrógenos en el hueso y el músculo y actividad agonista o antagonista parcial en otros tejidos como la próstata. [25] [7] Los agonistas no selectivos como la testosterona pueden reclutar coactivadores cuando se unen al AR pero no a los correpresores y, por lo tanto, son agonistas en todos los tejidos. Por el contrario, los SARM pueden reclutar tanto coactivadores como correpresores al desestabilizar parcialmente la conformación agonista de H12. En los tejidos donde los coactivadores están en exceso (como en el hueso y el músculo), los SARM actúan como agonistas. Por el contrario, en los tejidos donde los correpresores están en exceso (como la próstata), los SARM actúan como agonistas o antagonistas parciales. [25]

Las pruebas in vitro de los SARM enobosarm (ostarina) y YK-11 mostraron que se unían al AR, pero a diferencia de los agonistas completos del AR, bloqueaban la interacción entre el extremo N y el extremo C del AR, lo que resultó en un modo de acción agonista/antagonista mixto. [6] [25]

Señalización no genómica

Además de la regulación de la expresión génica por el AR nuclear, se sabe que el AR asociado a la membrana tiene efectos no genómicos rápidos en las células a través de cascadas de transducción de señales . Los efectos no genómicos parecen contribuir significativamente a los efectos anabólicos de los andrógenos, mientras que los efectos genómicos son los principales responsables del desarrollo de los órganos sexuales masculinos. Además, cada andrógeno esteroide o SARM no esteroide influye de forma única en vías distintas según el tipo de célula. [25]

Distribución de tejidos

La captación selectiva de tejidos en los tejidos anabólicos presenta otro mecanismo potencial para la selectividad tisular de los SARM. Sin embargo, los estudios de autorradiografía con SARM radiomarcados no muestran una distribución preferencial en los tejidos anabólicos. [10]

Candidatos a fármacos

Ciertos esteroides anabólicos, como la trestolona , ​​el undecanoato de dimetandrolona y el dodecilcarbonato de 11β-metil-19-nortestosterona , también se han clasificado a veces como SARM. [30]

Posibles aplicaciones terapéuticas

Debido a su selectividad tisular , los SARM tienen el potencial de tratar una amplia variedad de afecciones, incluidas las enfermedades debilitantes. Se han investigado en estudios humanos para el tratamiento de la osteoporosis , la caquexia , la hiperplasia prostática benigna , la incontinencia urinaria de esfuerzo , el cáncer de próstata y el cáncer de mama y también se han considerado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer , la distrofia muscular de Duchenne , el hipogonadismo y como anticonceptivo masculino . [19] [7] A partir de 2023 , no hay SARM que hayan sido aprobados para uso terapéutico por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos o la Agencia Europea de Medicamentos . [65]

La mayoría de los SARM se han probado in vitro o en roedores, mientras que se han llevado a cabo ensayos clínicos limitados en humanos. [6] [66] La investigación inicial se centró en el desgaste muscular. [25] Enobosarm (ostarina) es el SARM más estudiado; según su fabricante, GTx Incorporated , se han realizado 25 estudios en más de 1.700 humanos a partir de 2020 con dosis de 1 a 18 mg cada día. [67] [24] A partir de 2020 , hay poca investigación que distinga diferentes SARM entre sí. [6] Gran parte de la investigación sobre SARM ha sido realizada por corporaciones y no se ha hecho pública. [8]

Hiperplasia prostática benigna

En modelos de rata con hiperplasia prostática benigna (HPB), una afección en la que la próstata se agranda en ausencia de cáncer de próstata , los SARM redujeron el peso de la próstata. [66] OPK-88004 avanzó a un ensayo de fase II en humanos, pero se interrumpió debido a la dificultad para medir el tamaño de la próstata, el objetivo principal del ensayo. [19]

Cáncer

Los SARM pueden ayudar a tratar el cáncer de mama AR y receptor de estrógeno (ER) positivo , que comprenden la mayoría de los cánceres de mama. [7] [68] Los AAS se usaron históricamente con éxito para tratar el cáncer de mama AR positivo, pero se eliminaron gradualmente después del desarrollo de terapias antiestrógenos, debido a los efectos secundarios androgénicos y las preocupaciones sobre la aromatización a estrógeno (que no ocurre con los SARM). [68] [25] Aunque un ensayo sobre el cáncer de mama triple negativo AR positivo (que es ER-) finalizó temprano debido a la falta de eficacia, el enobosarm mostró beneficios en algunos pacientes con cáncer de mama ER+, AR+ en un estudio de fase II. En pacientes con más del 40 por ciento de positividad de AR según lo determinado por inmunohistoquímica , la tasa de beneficio clínico (CBR) fue del 80 por ciento y la tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 48 por ciento, lo que se consideró prometedor dado que los pacientes tenían una enfermedad avanzada y habían sido intensamente tratados previamente. [69] [68] En 2022, la FDA otorgó la designación de vía rápida a enobosarm para el cáncer de mama metastásico AR+, ER+, HER2-. [ 70 ] Otros SARM como vosilasarm han llegado a ensayos clínicos en pacientes con cáncer de mama. [61]

Pérdida de masa ósea y muscular

A partir de 2020 , no hay medicamentos aprobados para tratar el desgaste muscular en personas con enfermedades crónicas y, por lo tanto, existe una necesidad insatisfecha de medicamentos anabólicos con pocos efectos secundarios. Un aspecto que obstaculiza la aprobación de medicamentos para tratamientos para la caquexia y la sarcopenia (dos tipos de desgaste muscular) es el desacuerdo sobre qué resultados demostrarían la eficacia de un medicamento. Varios ensayos clínicos han encontrado que los SARM mejoran la masa magra en humanos, pero no está claro si la fuerza y ​​la función física también mejoran. Después de resultados prometedores en un ensayo de fase II, se demostró que un ensayo de fase III de enobosarm aumenta la masa corporal magra , pero no mostró una mejora significativa en la función. A este y a otros medicamentos se les ha denegado la aprobación regulatoria debido a la falta de evidencia de que aumentaran el rendimiento físico; la Administración de Alimentos y Medicamentos no consideró que prevenir el deterioro de la funcionalidad fuera un punto final aceptable . No se sabe cómo interactúan los SARM con la ingesta de proteínas dietéticas y el entrenamiento de resistencia en personas con desgaste muscular. [24] [19]

Los ensayos de fase II de enobosarm para la incontinencia urinaria de esfuerzo —considerados prometedores, dado que el músculo elevador del ano en el suelo pélvico tiene una alta densidad de receptores de andrógenos— no alcanzaron su objetivo final y fueron abandonados. [19] [25]

A diferencia de otros tratamientos para la osteoporosis, que actúan disminuyendo la pérdida ósea, los SARM han demostrado tener potencial para promover el crecimiento del tejido óseo. El LY305 mostró resultados prometedores en un ensayo de fase I en humanos. [19]

Efectos secundarios

A diferencia de los AAS y la terapia de reemplazo de testosterona , que tienen muchos efectos secundarios que han limitado su uso médico, los SARM son bien tolerados y tienen eventos adversos leves e infrecuentes en ensayos controlados aleatorios . [66] A veces se afirma que los SARM no son virilizantes (no masculinizantes). [19] [71] Sin embargo, en realidad, los SARM no están caracterizados clínicamente en gran medida en términos de posibles efectos virilizantes. [6] Además, los SARM no se pueden aromatizar a estrógeno , por lo que no causan efectos secundarios estrogénicos, por ejemplo, ginecomastia . [72] [19] [7]

El uso de SARM puede provocar enzimas hepáticas elevadas y reducción del colesterol HDL . [72] [19] La administración transdérmica a través de un parche cutáneo puede reducir estos efectos. [19] [52] Varios informes de casos han asociado los SARM con lesión hepática inducida por fármacos hepatocelulares cuando se usan de forma recreativa, [73] no se sabe si el riesgo es significativo para el uso médico. [66] [7] Se desconoce si los SARM aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares. [66] [7] Los SARM tienen menos efecto en los perfiles de lípidos en sangre que el reemplazo de testosterona; no se sabe si las reducciones de HDL inducidas por andrógenos aumentan el riesgo cardiovascular; y los SARM aumentan la sensibilidad a la insulina y reducen los triglicéridos . [7] [24]

Aunque causan menos supresión del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal (eje HPG) que la testosterona, los estudios han encontrado que las gonadotropinas , la testosterona libre y total y la SHBG pueden reducirse de manera dependiente del compuesto y de la dosis en los hombres por el uso de SARM. [6] [24] Normalmente, la SHBG se reduce junto con la testosterona total y el colesterol total , mientras que el hematocrito aumenta. La mayoría de los estudios han encontrado que los niveles de hormona folículo estimulante (FSH), hormona luteinizante (LH), antígeno prostático específico , estradiol y DHT no se alteran. [66] De los SARM que se han investigado, el enobosarm es uno de los menos supresores de las gonadotropinas, incluso en dosis mucho más altas que las utilizadas en los ensayos clínicos. Se desconoce cómo se ve afectado el eje HPG en las mujeres que usan SARM. [6] [24] El efecto de los SARM en la supresión de las gonadotropinas FSH y LH es lo que hace que los SARM sean potencialmente útiles como anticonceptivo masculino. [74]

Uso no médico

Fuera de la investigación farmacéutica, los SARM son una sustancia del mercado gris producida por pequeños laboratorios y a menudo comercializada como una sustancia química de investigación supuestamente no para consumo humano. [6] [75] [76] La comercialización de SARM para consumo humano es ilegal en algunas jurisdicciones y ha dado lugar a condenas penales en los Estados Unidos [77] y la multa más grande jamás impuesta en virtud de la Ley de Productos Terapéuticos de Australia de 1989. [ 78] Aunque los SARM están fácilmente disponibles para su compra en Internet, un estudio encontró que la mayoría de los productos publicitados como SARM en línea estaban mal etiquetados. También se pueden encontrar anécdotas y guías sobre el uso en línea y en las redes sociales . [79] [72] [7] Algunos compuestos se comercializan comúnmente para uso recreativo como SARM a pesar de tener un mecanismo de acción diferente . Estas sustancias incluyen ibutamoren (MK-677), que aumenta la secreción de la hormona del crecimiento ; GW501516 (cardarina), un mimético del ejercicio que funciona como agonista del PPARβ/δ ; y SR9009 (Stenabolic), un agonista del Rev-Erb , que desempeña un papel en el ritmo circadiano . [6] [80]

Los SARM son utilizados por culturistas y atletas competitivos debido a sus efectos anabólicos y la falta de efectos androgénicos, [7] particularmente en los Estados Unidos, Europa y otros países occidentales. [72] Algunas personas que usan SARM de manera recreativa combinan múltiples SARM o toman un SARM junto con otros compuestos, aunque no hay investigaciones sobre la combinación de SARM. Las dosis utilizadas a menudo exceden las de los ensayos clínicos; sin embargo, la masa libre de grasa obtenida de los SARM es generalmente menor que la que se obtiene con dosis moderadas de derivados de testosterona. [6] Según un estudio de usuarios de SARM, más del 90 por ciento estaban satisfechos con su uso y el 64 por ciento tomaría SARM nuevamente a pesar de que la mayoría experimentó efectos adversos. [81]

Los SARM fueron prohibidos por la Agencia Mundial Antidopaje (AMA) en 2008. [6] Los SARM se pueden detectar en la orina y el cabello después del consumo. [82] La AMA informó su primer hallazgo analítico adverso para SARM en 2010 y el número de pruebas positivas ha aumentado desde entonces; los SARM detectados con mayor frecuencia son enobosarm (ostarina) y LGD-4033 (ligandrol). [83] [84] Los atletas que compiten en la NFL , NBA , UFC , NCAA y los Juegos Olímpicos han dado positivo. [73] Hay evidencia limitada sobre cómo los SARM afectan el rendimiento atlético. [85]

Terminología

Los SARM a veces también se denominan "andrógenos no esteroides", [1] [86] aunque no todos los SARM tienen una estructura no esteroidea y también existen SARM esteroides. [30] Los primeros SARM, descubiertos en 1998, no eran esteroides y se denominaron inicialmente andrógenos no esteroides. [87] En 1999, se introdujo el término "modulador selectivo del receptor de andrógenos" o "SARM", ya que la actividad mixta agonista-antagonista y selectiva de tejidos de estos agonistas del receptor de andrógenos no esteroides tenía similitudes con los moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM). [17] A pesar de su uso generalizado, el término "modulador selectivo del receptor de andrógenos" ha sido criticado por algunos autores, como David Handelsman , que argumentan que es un término de marketing farmacéutico engañoso en lugar de una descripción farmacológica precisa. [20] También ha criticado las nociones de que los SARM aíslan los efectos anabólicos de los efectos androgénicos o virilizantes, como se ha afirmado anteriormente en el caso de los esteroides anabólicos . [20] [88] [89] [90]

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  88. ^ Handelsman DJ (mayo de 2011). "Comentario: andrógenos y "esteroides anabólicos": el Janus de una cabeza". Endocrinología . 152 (5): 1752–4. doi :10.1210/en.2010-1501. PMID  21511988. Aunque el desarrollo de los primeros andrógenos no esteroides (17, 18) como candidatos a moduladores selectivos del AR (19) genera esperanzas de resucitar este término obsoleto (20), los mecanismos de activación de prerreceptores no se pueden aplicar a los andrógenos no esteroides, y el AR singular carece de un mecanismo de accionamiento dual de los otros receptores de esteroides sexuales emparejados. En consecuencia, no es sorprendente que el conocimiento disponible (21) proporcione solo una pequeña esperanza de que esta dicotomía fallida, y probablemente falsa, ahora tenga éxito a través de una búsqueda renovada guiada por el mismo bioensayo in vivo.
  89. ^ Handelsman DJ (julio de 2021). "Uso indebido y abuso de andrógenos". Endocr Rev. 42 ( 4): 457–501. doi :10.1210/endrev/bnab001. PMID  33484556. Sin embargo, una tercera gran búsqueda, para el desarrollo de un andrógeno no virilizante ("esteroide anabólico") adecuado para su uso en mujeres y niños, basada en disociar los efectos virilizantes de los anabólicos de los andrógenos, fracasó estrepitosamente (36). Ahora se entiende que este fracaso se debe al descubrimiento de un receptor de andrógenos (AR) singular junto con la interpretación errónea de bioensayos de andrógenos inespecíficos en animales completos empleados para distinguir entre efectos anabólicos y virilizantes (37). El término "andrógeno" se utiliza aquí tanto para los andrógenos endógenos como para los sintéticos, incluidas las referencias a sustancias químicas denominadas en otros lugares como "esteroides anabólicos", "esteroides anabólico-androgénicos" o "moduladores específicos de AR" (SARM), que siguen haciendo una distinción obsoleta y oxímoron entre los efectos virilizantes y anabólicos de los andrógenos cuando no hay diferencia (36).
  90. ^ Handelsman DJ (26 de julio de 2012). "Terapia con andrógenos en enfermedades no gonadales". Testosterona . Cambridge University Press. págs. 372–407. doi :10.1017/cbo9781139003353.018. ISBN . 978-1-139-00335-3El desarrollo de andrógenos no esteroides , comercializados como "moduladores selectivos del receptor de andrógenos" (SARM), ofrece nuevas posibilidades para la terapia farmacológica adyuvante con andrógenos. A diferencia del espectro completo de efectos andrógenos de la testosterona, estos SARM serían andrógenos puros no sujetos a activación tisular específica por aromatización a un estrógeno correspondiente o a la amplificación de la potencia androgénica por reducción 5α. En este contexto, los andrógenos puros endógenos nandrolona y DHT pueden considerarse prototipos de SARM. Los SARM no son la encarnación moderna de los llamados "esteroides anabólicos", un término obsoleto que se refiere a andrógenos no virilizantes hipotéticos pero inexistentes dirigidos exclusivamente al músculo, un concepto fallido que carece de prueba biológica de principio (Handelsman 2011).