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Doxilamina

La doxilamina es un medicamento antihistamínico que se usa para tratar el insomnio y las alergias y, en combinación con la piridoxina ( vitamina B 6 ), para tratar las náuseas matutinas en mujeres embarazadas . Está disponible sin receta y generalmente se vende bajo marcas como Equate o Unisom , entre otras; y se usa en medicamentos para el resfriado nocturno (p. ej., NyQuil ) y analgésicos que contienen acetaminofeno y/o codeína para ayudar a conciliar el sueño . El medicamento se administra químicamente mediante la sal succinato de doxilamina y se toma por vía oral . La doxilamina y otros antihistamínicos de primera generación son los medicamentos para dormir más utilizados en el mundo. [6] Los efectos secundarios típicos de la doxilamina (en las dosis recomendadas) incluyen mareos , somnolencia , aturdimiento y sequedad de boca , entre otros. [7] [4]

Como antihistamínico, la doxilamina es un agonista inverso del receptor H1 de la histamina . Como antihistamínico de primera generación, normalmente cruza la barrera hematoencefálica hacia el cerebro , produciendo así una serie de efectos sedantes e hipnóticos mediados por el sistema nervioso central . (Nota: un agonista es una molécula que activa ciertos receptores (es decir, proteínas celulares específicas) en una célula para producir una respuesta farmacológica específica, haciendo que la célula modifique su actividad, mientras que un agonista inverso se dirige a los mismos receptores que los de un agonista determinado, pero provoca una respuesta opuesta a la causada por el agonista. Un antagonista bloquea la acción de un agonista determinado).

La doxilamina es también un potente anticolinérgico, lo que significa que provoca delirio en dosis altas , es decir, en dosis mucho más altas que las recomendadas. [8] (En concreto, es un antagonista de los receptores muscarínicos de acetilcolina M 1 a M 5 ). Estos efectos sedantes y delirantes han llevado en algunos casos al consumo recreativo de la droga. La doxilamina se describió por primera vez en 1948 o 1949. [9]

Usos médicos

La doxilamina es un antihistamínico que se utiliza para tratar los estornudos , la secreción nasal , los ojos llorosos , la urticaria , el sarpullido , la picazón y otros síntomas del resfriado o la alergia . También se utiliza como tratamiento a corto plazo para el insomnio. [10]

Insomnio

Los antihistamínicos sedantes de primera generación difenhidramina , doxepina , doxilamina y pirilamina son los medicamentos más utilizados en el mundo para prevenir y tratar el insomnio. [6] A partir de 2004, la doxilamina y la difenhidramina, que son medicamentos de venta libre, fueron los agentes más comúnmente utilizados para tratar el insomnio a corto plazo. [11] A partir de 2008 y 2017, los antihistamínicos de venta libre no fueron recomendados por la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño para el tratamiento del insomnio crónico "debido a la relativa falta de datos de eficacia y seguridad". [12] [13] Ninguna versión de sus pautas incluyó o mencionó explícitamente la doxilamina, aunque se discutió la difenhidramina. [12] [13] Una revisión sistemática de 2015 de ayudas para dormir de venta libre que incluían doxilamina encontró poca evidencia para informar el uso de doxilamina para el tratamiento del insomnio. [4]

Una importante revisión sistemática y metanálisis en red de medicamentos para el tratamiento del insomnio publicado en 2022 encontró que la doxilamina tuvo un tamaño del efecto ( diferencia de medias estandarizada (DME)) frente al placebo para el tratamiento del insomnio a las 4 semanas de 0,47 ( IC  del 95% ).Intervalo de confianza de la información sobre herramientas0,06 a 0,89). [14] La certeza de la evidencia se calificó como moderada. [14] No hubo datos disponibles para la doxilamina en términos de tratamiento a largo plazo (3  meses). [14] A modo de comparación, los otros medicamentos sedantes evaluados, doxepina y trimipramina (ambos antidepresivos tricíclicos) tuvieron tamaños del efecto (SMD) a las 4  semanas de 0,30 (IC del 95 %: -0,05 a 0,64) (evidencia de certeza muy baja) y 0,55 (IC del 95 %: -0,11 a 1,21) (evidencia de certeza muy baja), respectivamente. [14]

Las dosis de doxilamina que se han utilizado para dormir varían de 5 a 50  mg, siendo 25  mg la dosis típica. [15] [16] [17] [18]

Náuseas matutinas

La doxilamina se utiliza en la combinación de fármacos piridoxina/doxilamina para tratar las náuseas matutinas (náuseas y vómitos del embarazo). [19] [20] [21] Es el único medicamento aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para el tratamiento de las náuseas matutinas. [19] [20]

Formularios disponibles

La doxilamina se utiliza médicamente como succinato de doxilamina, la sal succinato de doxilamina, y está disponible tanto sola (nombres comerciales Decapryn, Doxy-Sleep-Aid, Unisom) como en combinación con piridoxina (una forma de vitamina B 6 ) (nombres comerciales Bendectin, Bonjesta, Diclegis). [22] La doxilamina está disponible sola como comprimidos orales de liberación inmediata que contienen 25 mg de succinato de doxilamina. [22] Anteriormente también estaban disponibles comprimidos orales que contenían 12,5 mg de succinato de doxilamina, así como cápsulas orales que contenían 25 mg de succinato de doxilamina, pero se discontinuaron. [22] La combinación de doxilamina y piridoxina está disponible en forma de comprimidos orales de liberación prolongada y retardada que contienen de 10 a 20 mg de succinato de doxilamina y de 10 a 20 mg de clorhidrato de piridoxina. [22] La doxilamina sola está disponible sin receta , mientras que la doxilamina en combinación con piridoxina es un medicamento que sólo se vende con receta . [22] La doxilamina también está disponible en productos de venta libre para el resfriado nocturno , como NyQuil Cold & Flu (contiene acetaminofeno , succinato de doxilamina de 6,25 a 12,5 mg y bromhidrato de dextrometorfano ), donde actúa como componente sedante. [23] [24]       

Contraindicaciones

La clasificación de seguridad fetal de la doxilamina es “A” (sin evidencia de riesgo). [25]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios de la doxilamina incluyen mareos , somnolencia y sequedad de boca , entre otros. [4] La doxilamina es un potente anticolinérgico y tiene un perfil de efectos secundarios común a dichos medicamentos, que incluye visión borrosa , sequedad de boca, estreñimiento , descoordinación muscular , retención urinaria , confusión mental y delirio . [18] [7]

Debido a su vida media de eliminación relativamente larga (10-12  horas), la doxilamina se asocia con efectos al día siguiente que incluyen sedación , somnolencia , aturdimiento , sequedad de boca y cansancio cuando se usa como hipnótico . [26] [18] Esto puede describirse como un " efecto de resaca ". [18] La vida media de eliminación más corta de la difenhidramina (4-8  horas) en comparación con la doxilamina puede darle una ventaja sobre la doxilamina como ayuda para dormir en este sentido. [27]

Los antihistamínicos como la doxilamina son sedantes inicialmente, pero con el uso repetido se produce tolerancia y puede resultar en insomnio de rebote al suspenderlos . [7] [28]

Se han notificado casos ocasionales de coma y rabdomiólisis con doxilamina. [2] Esto contrasta con la difenhidramina. [2]

Los estudios sobre la carcinogenicidad de la doxilamina en ratones y ratas han producido resultados positivos tanto para el cáncer de hígado como para el de tiroides , especialmente en ratones. [29] La carcinogenicidad del fármaco en humanos no está bien estudiada, y la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer clasifica el fármaco como "no clasificable en cuanto a su carcinogenicidad para humanos". [30]

El uso continuo y/o acumulativo de medicamentos anticolinérgicos , incluidos los antihistamínicos de primera generación, se asocia con un mayor riesgo de deterioro cognitivo y demencia en personas mayores. [31] [32]

Sobredosis

La doxilamina es generalmente segura para la administración a adultos sanos. Se han administrado dosis de doxilamina de hasta 1.600  mg/día durante 6 meses a adultos con esquizofrenia , con poca toxicidad encontrada. [33] Se estima que la dosis letal media ( DL50 ) es de 50 a 500 mg/kg en humanos. [34] Los síntomas de sobredosis pueden incluir boca seca , pupilas dilatadas , insomnio , terrores nocturnos , euforia , alucinaciones , convulsiones , rabdomiólisis y muerte. [35] Se han reportado muertes por sobredosis de doxilamina. Estas se han caracterizado por coma , convulsiones tónico-clónicas (o de gran mal) y paro cardiopulmonar . Los niños parecen tener un alto riesgo de paro cardiopulmonar. Se ha reportado una dosis tóxica para niños de más de 1,8 mg/kg. Un niño de 3 años murió 18 horas después de ingerir 1000 mg de succinato de doxilamina. [5] En raras ocasiones, una sobredosis produce rabdomiólisis y lesión renal aguda . [36]    

Farmacología

Farmacodinamia

La doxilamina actúa principalmente como antagonista o agonista inverso del receptor H 1 de histamina . [39] [38] Esta acción es responsable de sus propiedades antihistamínicas y sedantes . [39] [38] En menor medida, la doxilamina actúa como antagonista de los receptores muscarínicos de acetilcolina , [39] [38] una acción responsable de sus efectos anticolinérgicos y (a dosis altas) delirantes . [39] [38]

Farmacocinética

La biodisponibilidad de la doxilamina es del 24,7% para la administración oral y del 70,8% para la administración intranasal . [1] El Tmax de la doxilamina es de 1,5 a 2,5 horas. [2] Su vida media de eliminación es de 10 a 12  horas (rango de 7 a 15  horas). [2] [3] [4] La doxilamina se metaboliza en el hígado principalmente por las enzimas del citocromo P450 CYP2D6 , CYP1A2 y CYP2C9 . [2] [40] Los principales metabolitos son N -desmetildoxilamina, N , N -didesmetildoxilamina y N -óxido de doxilamina. [41] La doxilamina se elimina en un 60% en la orina y en un 40% en las heces . [5]

Concentraciones de doxilamina después de una dosis oral única de 25 mg de doxilamina en voluntarios sanos. El eje X representa el tiempo en horas después de la dosis inicial. [3]

Química

La doxilamina es un miembro de la clase de antihistamínicos etanolamina . [6] Otros antihistamínicos de este grupo incluyen bromodifenhidramina , carbinoxamina , clemastina , dimenhidrinato , difenhidramina , orfenadrina y feniltoloxamina . [6] [42]

Historia

La doxilamina es un antihistamínico de primera generación y fue descubierto por Nathan Sperber y sus colegas y se informó por primera vez en 1948 o 1949. [43] [9] [44] Ha sido el componente antihistamínico de NyQuil desde 1966. [43]

Bendectin, una combinación de doxilamina, piridoxina (vitamina B 6 ) y diciclomina (un agente antiespasmódico anticolinérgico ), se comercializó para el tratamiento de las náuseas matutinas en 1956. [45] Este producto fue reformulado en 1976 para eliminar la diciclomina. [45] El producto reformulado fue descontinuado voluntariamente por el fabricante en los Estados Unidos en 1983 debido a preocupaciones sobre una supuesta asociación con defectos congénitos en las extremidades . [45] Sin embargo, estas preocupaciones no han sido respaldadas por estudios. [19] [20] En 2013, doxilamina/piridoxina se reintrodujo en los Estados Unidos bajo la marca Diclegis. [19] [20] La combinación no fue retirada del mercado en Canadá, donde se había comercializado desde 1979. [19] [20]

Sociedad y cultura

Formulaciones

La doxilamina se utiliza principalmente como sal de ácido succínico , succinato de doxilamina.

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