La hidromorfona , también conocida como dihidromorfinona y vendida bajo la marca Dilaudid , entre otras, es un opioide morfinano que se usa para tratar el dolor moderado a intenso . [7] Por lo general, solo se recomienda su uso a largo plazo para el dolor debido al cáncer . [9] Se puede usar por vía oral o mediante inyección en una vena , un músculo o debajo de la piel . [7] Los efectos generalmente comienzan en media hora y duran hasta cinco horas. [7] Una revisión Cochrane de 2016 (actualizada en 2021) encontró pocas diferencias en el beneficio entre la hidromorfona y otros opioides para el dolor por cáncer. [10]
Los efectos secundarios comunes incluyen mareos, somnolencia, náuseas, picazón y estreñimiento. [7] Los efectos secundarios graves pueden incluir abuso , presión arterial baja , convulsiones , depresión respiratoria y síndrome serotoninérgico . [7] Disminuir rápidamente la dosis puede resultar en abstinencia de opioides . [7] Generalmente, no se recomienda su uso durante el embarazo o la lactancia . [11] Se cree que la hidromorfona actúa activando los receptores opioides , principalmente en el cerebro y la médula espinal. [7] La hidromorfona 2 mg IV equivale aproximadamente a 10 mg de morfina IV. [9]
La hidromorfona fue patentada en 1923. [12] La hidromorfona se elabora a partir de la morfina. [13] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [14] Está disponible como medicamento genérico . [7] En 2021, fue el medicamento número 261 más recetado en los Estados Unidos, con más de 1 millón de recetas. [15] [16]
Los efectos adversos de la hidromorfona son similares a los de otros analgésicos opioides potentes, como la morfina y la heroína . Los principales peligros de la hidromorfona incluyen depresión respiratoria relacionada con la dosis , retención urinaria, broncoespasmo y, a veces, depresión circulatoria. [17] Los efectos secundarios más comunes incluyen aturdimiento , mareos , sedación , picazón , estreñimiento , náuseas , vómitos , dolor de cabeza , transpiración y alucinaciones . [17] Estos síntomas son comunes en pacientes ambulatorios y en aquellos que no experimentan dolor severo.
El uso simultáneo de hidromorfona con otros opioides, relajantes musculares, tranquilizantes, sedantes y anestésicos generales puede causar un aumento significativo de la depresión respiratoria, que puede progresar hasta el coma o la muerte. Tomar benzodiazepinas (como diazepam ) junto con hidromorfona puede aumentar los efectos secundarios, como mareos y dificultad para concentrarse. [18] Si se requiere el uso simultáneo de estos fármacos, se puede realizar un ajuste de la dosis. [19]
Un problema particular que puede ocurrir con la hidromorfona es la administración accidental en lugar de la morfina debido a una confusión entre los nombres similares, ya sea en el momento de la prescripción o cuando se dispensa el medicamento. Esto ha provocado varias muertes y exige que la hidromorfona se distribuya en envases claramente diferentes a los de la morfina para evitar confusiones. [20] [21]
En los pacientes con tolerancia a los opioides, rara vez se observan sobredosis masivas, pero cuando ocurren, pueden provocar un colapso del sistema circulatorio. Los síntomas de sobredosis incluyen depresión respiratoria, somnolencia que conduce al coma y, a veces, a la muerte, caída de los músculos esqueléticos, frecuencia cardíaca baja y disminución de la presión arterial. En el hospital, a los pacientes con sobredosis de hidromorfona se les proporciona atención de apoyo, como ventilación asistida para proporcionar oxígeno y descontaminación intestinal con carbón activado a través de una sonda nasogástrica. Los antagonistas de los opioides, como la naloxona, también pueden administrarse simultáneamente con la suplementación de oxígeno. La naloxona actúa revirtiendo los efectos de la hidromorfona y solo se administra en presencia de depresión respiratoria y circulatoria significativas. [19]
Los antojos de azúcar asociados con el uso de hidromorfona son el resultado de una caída de la glucosa después de una hiperglucemia transitoria luego de la inyección, o una reducción menos profunda del azúcar en sangre durante un período de horas, en común con la morfina, la heroína, la codeína y otros opioides.
Al igual que con otros opioides, la hidromorfona (en particular durante el uso crónico intenso) a menudo causa hipogonadismo temporal o desequilibrio hormonal . [22]
En el contexto de uso prolongado, dosis altas y/o disfunción renal, la hidromorfona se ha asociado con síntomas neuroexcitatorios como temblor , mioclono , agitación y disfunción cognitiva . [23] [24] [25] Esta toxicidad es menor que la asociada con otras clases de opioides, como la clase de sintéticos petidina en particular.
Los usuarios de hidromorfona pueden experimentar síntomas dolorosos si se suspende el medicamento. [26] Algunas personas no pueden tolerar los síntomas, lo que resulta en un uso continuo de la droga. [26] Los síntomas de abstinencia de opioides no son fáciles de descifrar, ya que existen diferencias entre los comportamientos de búsqueda de drogas y los verdaderos efectos de abstinencia. [27] Los síntomas asociados con la abstinencia de hidromorfona incluyen: [26] [27] [28]
En el ámbito clínico, la secreción excesiva de lágrimas, los bostezos y la dilatación de las pupilas son manifestaciones útiles para diagnosticar la abstinencia de opioides. [29] La hidromorfona es un analgésico de acción rápida; sin embargo, algunas formulaciones pueden durar hasta varias horas. Los pacientes que dejan de tomar este fármaco de forma abrupta pueden experimentar síntomas de abstinencia, [28] [30] que pueden comenzar a las pocas horas de tomar la última dosis de hidromorfona y durar hasta varias semanas. [26] Los síntomas de abstinencia en personas que dejaron de tomar el opioide se pueden controlar mediante el uso de opioides o complementos no opioides. [31] La metadona es un opioide que se utiliza habitualmente para este tipo de terapia. Sin embargo, la selección de la terapia debe adaptarse a cada persona específica. [32] La metadona también se utiliza para la desintoxicación en personas con adicción a los opiáceos, como la heroína o drogas similares a la morfina. [32] Puede administrarse por vía oral o intramuscular. Existe controversia sobre si se debe incluir algún opioide (como la metadona) en el tratamiento de los síntomas de abstinencia de opioides, ya que estos agentes también pueden causar recaídas cuando se suspende la terapia. [26] La clonidina es un complemento no opioide que se puede utilizar en situaciones en las que no se desea el uso de opioides, como en pacientes con presión arterial alta. [33]
Los depresores del SNC pueden potenciar los efectos depresores de la hidromorfona, como otros opioides, anestésicos , sedantes , hipnóticos , barbitúricos , benzodiazepinas , fenotiazinas , hidrato de cloral , dimenhidrinato y glutetimida . El efecto depresor de la hidromorfona también puede verse potenciado por los inhibidores de la monoaminooxidasa (inhibidores de la MAO), antihistamínicos de primera generación ( bromfeniramina , prometazina , difenhidramina , clorfenamina ), betabloqueantes y alcohol . Cuando se contempla una terapia combinada, se debe reducir la dosis de uno o ambos agentes. [23]
La hidromorfona es un agonista opioide μ semisintético . Como cetona hidrogenada de la morfina, comparte las propiedades farmacológicas típicas de los analgésicos opioides . La hidromorfona y los opioides relacionados producen sus principales efectos en el sistema nervioso central y el tracto gastrointestinal . Estos incluyen analgesia , somnolencia, confusión mental, cambios de humor, euforia o disforia , depresión respiratoria, supresión de la tos, disminución de la motilidad gastrointestinal, náuseas, vómitos, aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo, aumento de la presión biliar y aumento de la constricción puntual de las pupilas. [30]
La hidromorfona está disponible en formulaciones parenterales, rectales, subcutáneas y orales, y también se puede administrar mediante inyección epidural o intratecal . [38] La hidromorfona también se ha administrado mediante nebulización para tratar la dificultad para respirar , pero no se utiliza como vía para el control del dolor debido a su baja biodisponibilidad . [39] También se están considerando sistemas de administración transdérmica para inducir analgesia cutánea local. [40]
Las soluciones acuosas concentradas de clorhidrato de hidromorfona tienen un índice de refracción visiblemente diferente del agua pura, la solución salina isotónica al 9‰ (0,9 por ciento) y similares, especialmente cuando se almacenan en ampollas y frascos transparentes, pueden adquirir una ligera decoloración ámbar transparente al exponerse a la luz; esto, según se informa, no tiene efecto sobre la potencia de la solución, pero las 14-dihidromorfinonas como la hidromorfona, la oximorfona y otras relacionadas vienen con instrucciones para protegerlas de la luz. [41] Las ampollas de solución que hayan desarrollado un precipitado deben desecharse. [41]
Los sistemas de administración intratecal de fármacos alimentados por batería se implantan para el dolor crónico cuando se descartan otras opciones, como la cirugía y la farmacoterapia tradicional, siempre que se considere que el paciente es apto en términos de contraindicaciones, tanto fisiológicas como psicológicas. [42]
En Estados Unidos se encuentra disponible una versión de liberación prolongada (una vez al día) de hidromorfona. [43] Anteriormente, se encontraba disponible una versión de liberación prolongada de hidromorfona, Palladone, antes de ser retirada voluntariamente del mercado después de que en julio de 2005 la FDA emitiera un aviso que advertía de un alto potencial de sobredosis cuando se tomaba con alcohol. En marzo de 2010, todavía se encuentra disponible en el Reino Unido bajo la marca Palladone SR, en Nepal bajo la marca Opidol y en la mayoría de los demás países europeos. [44] En Canadá, la hidromorfona de liberación continua con receta está disponible tanto en forma de marca (Hydromorph Contin) como en formulaciones genéricas (Apo-Hydromorphone CR). [45]
La modificación química de la molécula de morfina a hidromorfona da como resultado una mayor solubilidad en lípidos y una mayor capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica para producir una penetración más rápida y completa en el sistema nervioso central. En términos de miligramo, se considera que la hidromorfona es cinco veces más potente que la morfina; aunque la tasa de conversión puede variar de 4 a 8 veces, cinco veces es el uso clínico típico. [46] [47] El desarrollo de tolerancia también puede variar entre individuos.
Los pacientes con anomalías renales deben tener precaución al administrar hidromorfona. En aquellos con insuficiencia renal, la vida media de la hidromorfona puede aumentar hasta 40 horas. La vida media típica de la hidromorfona intravenosa es de 2,3 horas. [48] Los niveles plasmáticos máximos suelen producirse entre 30 y 60 minutos después de la administración oral. [49]
El inicio de acción de la hidromorfona administrada por vía intravenosa es inferior a 5 minutos y dentro de los 30 minutos de la administración oral (liberación inmediata). [39]
Mientras que otros opioides de su clase, como la codeína o la oxicodona, se metabolizan a través de las enzimas CYP450, la hidromorfona no lo hace. [50] La hidromorfona se metaboliza ampliamente en el hígado a hidromorfona-3-glucurónido, que no tiene efectos analgésicos. Como se observa de manera similar con el metabolito de la morfina, la morfina-3-glucurónido, una acumulación en los niveles de hidromorfona-3-glucurónido puede producir efectos neurotóxicos excitatorios como inquietud, mioclono e hiperalgesia . Los pacientes con función renal comprometida y los pacientes de edad avanzada tienen un mayor riesgo de acumulación de metabolitos. [51]
Con una fórmula de C 17 H 19 NO 3 y un peso molecular de 285,343, ambos idénticos a la morfina, la hidromorfona puede considerarse un isómero estructural de la morfina y es una cetona hidrogenada de la misma. [52]
La hidromorfona se obtiene a partir de la morfina ya sea por reorganización directa (realizada mediante calentamiento por reflujo de una solución acuosa alcohólica o ácida de morfina en presencia de un catalizador de platino o paladio) o por reducción a dihidromorfina (normalmente mediante hidrogenación catalítica ), seguida de oxidación con benzofenona en presencia de terc-butóxido de potasio o terc-butóxido de aluminio ( oxidación de Oppenauer ). El grupo 6 cetona puede reemplazarse por un grupo metileno mediante la reacción de Wittig para producir 6-metilendihidrodesoximorfina , que es 80 veces más fuerte que la morfina. [53]
La transformación de la morfina en hidromorfona aumenta su actividad y, por lo tanto, hace que la hidromorfona sea aproximadamente ocho veces más fuerte que la morfina en términos de peso, en igualdad de condiciones. [ cita requerida ] También se modifica la solubilidad lipídica, lo que contribuye a que la hidromorfona tenga un inicio de acción más rápido y alteraciones en el perfil general de absorción, distribución, metabolismo y eliminación, así como en el perfil de efectos secundarios (en general, menos náuseas y picazón) en comparación con el de la morfina. Los opiáceos semisintéticos, de los cuales la hidromorfona y su análogo de la codeína, la hidrocodona , se encuentran entre los más conocidos y antiguos, incluyen una gran cantidad de fármacos de diferentes concentraciones y con diferencias entre ellos tanto sutiles como marcadas, lo que permite muchas opciones diferentes para el tratamiento.
La hidromorfona es más soluble en agua que la morfina, por lo que se pueden preparar soluciones de hidromorfona para administrar el fármaco en un volumen menor de agua. La sal de clorhidrato es soluble en tres partes de agua, mientras que un gramo de clorhidrato de morfina se disuelve en 16 ml de agua; para todos los fines habituales, el polvo puro para uso hospitalario se puede utilizar para producir soluciones de concentración prácticamente arbitraria. Cuando el polvo apareció en la calle, este volumen tan pequeño de polvo necesario para una dosis significa que es probable que se produzcan sobredosis para quienes lo confundan con heroína u otros narcóticos en polvo, especialmente aquellos que se han diluido antes del consumo. [54]
La hidromorfona se obtiene a partir de la morfina mediante hidrogenación catalítica y también se produce en cantidades mínimas en el metabolismo de la morfina en humanos y otros mamíferos. Aparece ocasionalmente en ensayos de látex de opio en cantidades muy pequeñas, aparentemente formándose en la planta en un porcentaje desconocido de casos en condiciones poco conocidas. [ cita requerida ]
Se ha demostrado que algunas bacterias pueden transformar la morfina en fármacos estrechamente relacionados, como la hidromorfona y la dihidromorfina, entre otros. La bacteria Pseudomonas putida serotipo M10 produce una morfinona reductasa dependiente de NADH de origen natural que puede actuar sobre enlaces 7,8 insaturados, con el resultado de que, cuando estas bacterias viven en una solución acuosa que contiene morfina, se forman cantidades significativas de hidromorfona, ya que es un metabolito intermediario en este proceso; lo mismo ocurre con la codeína que se convierte en hidrocodona. [55]
Durante los experimentos, el proceso dio lugar a diversas concentraciones de hidromorfona, dihidromorfina, hidromorfinol y oximorfona . Se encontraron tres caminos: de morfina a hidromorfona con dihidromorfina como penúltimo paso, de morfina a hidromorfona con morfinona como penúltimo paso y de morfina a hidromorfinol a hidromorfona.
La hidromorfona fue patentada en 1923. [12] Se introdujo en el mercado masivo en 1926 bajo la marca Dilaudid , [56] lo que indica su derivación y grado de similitud con la morfina (a través del láudano ).
La hidromorfona se conoce en varios países del mundo con las marcas Hydal, Dimorphone, Exalgo, Sophidone LP, Dilaudid, Hydrostat, Hydromorfan, Hydromorphan, Hymorphan, Laudicon, Opidol, Palladone, Hydromorph Contin y otras. Una versión de liberación prolongada de hidromorfona, llamada Palladone, estuvo disponible durante un corto tiempo en los Estados Unidos antes de ser retirada voluntariamente del mercado después de que un aviso de la FDA de julio de 2005 advirtiera sobre un alto potencial de sobredosis cuando se toma con alcohol. [57] A marzo de 2010, todavía está disponible en Nepal con la marca Opidol, en el Reino Unido con la marca Palladone SR y en la mayoría de los demás países europeos.
También existe una versión de hidromorfona de liberación prolongada de toma diaria única disponible en Australia bajo la marca Jurnista desde mayo de 2009. [58]
En los Estados Unidos, la principal agencia de control de drogas, la DEA, informa de un aumento de las cuotas anuales agregadas de producción de hidromorfona de 766 kilogramos (1.689 libras) en 1998 a 3.300 kilogramos (7.300 libras) en 2006, y un aumento de las prescripciones en este tiempo del 289%, de unas 470.000 a 1.830.000. La cuota de producción de 2013 fue de 5.968 kilogramos (13.157 libras). [59]
Al igual que todos los opioides utilizados para la analgesia, la hidromorfona puede generar adicción y está incluida en la Lista II de la Ley de Sustancias Controladas de los Estados Unidos de 1970, así como en niveles similares en las leyes sobre drogas de prácticamente todos los demás países y está incluida en la Convención Única sobre Estupefacientes. El ACSCN de la DEA para la hidromorfona es 9150.
La hidromorfona está incluida en la Ley alemana sobre sustancias activas (Betäubungsmittelgesetz ) como sustancia activa en la lista más restringida de medicamentos; está controlada de forma similar en Austria (Suchtgift) bajo la Ley de Sustancias Activas (SMG) y la Ley de Sustancias Activas (BetmG) suiza. La Ley sobre el Uso Indebido de Drogas de 1971 (Reino Unido) y leyes comparables de Francia, Canadá, Australia, Italia, República Checa, Croacia, Eslovenia, Suecia, Polonia, España, Grecia, Rusia y otras la controlan de forma similar, al igual que las regulaciones en prácticamente todos los demás países.
En 2009, Ohio aprobó el uso de una inyección intramuscular de 500 mg de hidromorfona y una dosis supraterapéutica de midazolam como medio de respaldo para llevar a cabo ejecuciones mediante inyección letal cuando no se puede encontrar una vena adecuada para la inyección intravenosa. [60]
El 24 de julio de 2014, en Arizona, se inyectó hidromorfona y midazolam por vía intravenosa para ejecutar al doble asesino Joseph Wood. Wood fue sedado intensamente ( anestesia quirúrgica ) a los cuatro minutos de haber comenzado, pero tardó casi dos horas en pasar a la etapa 4 (cese de la respiración) y morir. [61]
