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Difenhidramina

La difenhidramina ( DPH ) es un antihistamínico y sedante desarrollado por primera vez por George Rieveschl y puesto en uso comercial en 1946. [11] [12] Está disponible como medicamento genérico , [13] y también se vende bajo la marca Benadryl , entre otras. [13] En 2021, fue el medicamento número 242 más recetado en los Estados Unidos, con más de 1  millón de recetas. [14] [15]

Es un antihistamínico H1 de primera generación y actúa bloqueando ciertos efectos de la histamina , que produce sus efectos antihistamínicos y sedantes. [13] [2] La difenhidramina también es un potente anticolinérgico , lo que significa que también funciona como delirante en dosis mucho más altas que las recomendadas. [16]

Se utiliza principalmente para tratar alergias , insomnio y síntomas del resfriado común . También se utiliza con menos frecuencia para los temblores en el parkinsonismo y las náuseas . [13] Se toma por vía oral , se inyecta en una vena , se inyecta en un músculo o se aplica en la piel . [13] El efecto máximo suele producirse alrededor de dos horas después de una dosis y los efectos pueden durar hasta siete horas. [13]

Los efectos secundarios comunes incluyen somnolencia, falta de coordinación y malestar estomacal. [13] No se recomienda su uso en niños pequeños ni en ancianos. [13] [17] No existe un riesgo claro de daño cuando se usa durante el embarazo ; sin embargo, no se recomienda su uso durante la lactancia . [18]

Sus efectos sedantes y delirantes han dado lugar a algunos casos de uso recreativo . [19] [2]

Historia

En 1943, el químico George Rieveschl y uno de sus estudiantes, Fred Huber, descubrieron la difenhidramina mientras realizaban investigaciones sobre relajantes musculares en la Universidad de Cincinnati . [20] Huber fue el primero en sintetizar la difenhidramina. Luego, Rieveschl trabajó con Parke-Davis para probar el compuesto y la compañía le otorgó la licencia de la patente. [21] En 1946, se convirtió en el primer antihistamínico de venta con receta aprobado por la FDA de los EE. UU. [22]

En la década de 1960, se descubrió que la difenhidramina inhibe débilmente la recaptación del neurotransmisor serotonina . [23] Este descubrimiento condujo a una búsqueda de antidepresivos viables con estructuras similares y menos efectos secundarios, que culminó en la invención de la fluoxetina (Prozac), un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS). [23] [24] Una búsqueda similar había conducido previamente a la síntesis del primer ISRS, la zimelidina , a partir de la bromfeniramina , también un antihistamínico. [25]

En 1975, la difenhidramina todavía estaba disponible sólo con receta médica en los EE. UU. y requería supervisión médica. [26]

Usos médicos

Tabletas de difenhidramina

La difenhidramina es un antihistamínico de primera generación que se utiliza para tratar una serie de afecciones, incluidos los síntomas alérgicos y la picazón , el resfriado común , el insomnio , el mareo por movimiento y los síntomas extrapiramidales . [27] [28] La difenhidramina también tiene propiedades anestésicas locales y se ha utilizado como tal en personas alérgicas a anestésicos locales comunes como la lidocaína . [29]

Alergias

La difenhidramina es eficaz en el tratamiento de las alergias. [30] En 2007 , era el antihistamínico más utilizado para las reacciones alérgicas agudas en el servicio de urgencias. [31]

A menudo se utiliza por vía inyectable junto con la epinefrina para la anafilaxia , [32] aunque hasta 2007 no se había estudiado adecuadamente su uso para este fin. [33] Su uso sólo se recomienda una vez que los síntomas agudos hayan mejorado. [30]

Una botella de gel tópico antipicazón, difenhidramina

Existen formulaciones tópicas de difenhidramina, que incluyen cremas, lociones, geles, aerosoles y gotas para los ojos. Se utilizan para aliviar la picazón y tienen la ventaja de causar menos efectos sistémicos ( por ejemplo , somnolencia) que las formas orales. [34]

Trastornos del movimiento

La difenhidramina se utiliza para tratar la acatisia y el parkinsonismo causados ​​por antipsicóticos . [35] También se utiliza para tratar la distonía aguda, incluyendo tortícolis y crisis oculógiras causadas por antipsicóticos típicos .

Dormir

Debido a sus propiedades sedantes , la difenhidramina se utiliza ampliamente en pastillas para dormir sin receta para el insomnio. El fármaco es un ingrediente en varios productos que se venden como pastillas para dormir, ya sea solo o en combinación con otros ingredientes como el acetaminofeno (paracetamol) en Tylenol PM y el ibuprofeno en Advil PM . La difenhidramina puede causar una dependencia psicológica leve. [36] La difenhidramina también se ha utilizado como ansiolítico . [37]

Los padres también han utilizado difenhidramina sin receta médica para intentar hacer dormir a sus hijos y sedarlos en vuelos de larga distancia. [38] Esto ha sido criticado, tanto por los médicos como por los miembros de la industria aérea, porque sedar a los pasajeros puede ponerlos en riesgo si no pueden reaccionar de manera eficiente ante emergencias, [39] y porque los efectos secundarios del fármaco, especialmente la posibilidad de una reacción paradójica , pueden hacer que algunos usuarios sean hiperactivos. En un artículo de 2009, el hospital de niños de Seattle afirmó al respecto que "utilizar un medicamento para su conveniencia nunca es una indicación para medicación en un niño". [40]

Las pautas de práctica clínica de 2017 de la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño recomendaron no utilizar difenhidramina en el tratamiento del insomnio, debido a la poca eficacia y la baja calidad de la evidencia . [41] Una importante revisión sistemática y metanálisis en red de medicamentos para el tratamiento del insomnio publicado en 2022 encontró poca evidencia para informar el uso de difenhidramina para el insomnio. [42]

Náuseas

La difenhidramina también tiene propiedades antieméticas , lo que la hace útil para tratar las náuseas que se producen en el vértigo y el mareo por movimiento. Sin embargo, cuando se toma en dosis superiores a las recomendadas, puede causar náuseas (especialmente por encima de los 200 mg). [43]

Poblaciones especiales

No se recomienda la difenhidramina para personas mayores de 60 años ni para niños menores de seis años, a menos que se consulte a un médico. [13] [17] [44] Estas personas deben ser tratadas con antihistamínicos de segunda generación, como loratadina , desloratadina , fexofenadina , cetirizina , levocetirizina y azelastina . [45] Debido a sus fuertes efectos anticolinérgicos , la difenhidramina está en la lista de Beers de medicamentos que se deben evitar en los ancianos. [46] [47]

La difenhidramina se excreta en la leche materna. [48] Se espera que dosis bajas de difenhidramina tomadas ocasionalmente no causen efectos adversos en los lactantes amamantados. Las dosis altas y el uso a largo plazo pueden afectar al bebé o reducir el suministro de leche materna, especialmente cuando se combinan con fármacos simpaticomiméticos , como la pseudoefedrina, o antes del establecimiento de la lactancia. Una dosis única antes de acostarse después de la última toma del día puede minimizar los efectos nocivos del medicamento en el bebé y en el suministro de leche. Aun así, se prefieren los antihistamínicos no sedantes. [49]

Se han documentado reacciones paradójicas a la difenhidramina, particularmente en niños, y puede causar excitación en lugar de sedación. [50]

A veces se utiliza difenhidramina tópica, especialmente en pacientes en cuidados paliativos. Este uso no tiene indicación y no debe utilizarse como tratamiento para las náuseas, ya que las investigaciones no han demostrado que esta terapia sea más eficaz que otras. [51]

No se documentaron casos de lesión hepática aguda clínicamente aparente causada por dosis normales de difenhidramina. [52]

Efectos adversos

El efecto secundario más destacado es la sedación. Una dosis típica produce una alteración de la capacidad de conducción equivalente a un nivel de alcohol en sangre de 0,10, que es superior al límite de 0,08 de la mayoría de las leyes sobre conducción en estado de ebriedad. [31]

La difenhidramina es un potente agente anticolinérgico y un potencial delirante en dosis altas. Esta actividad es responsable de los efectos secundarios de sequedad de boca y garganta, aumento de la frecuencia cardíaca , dilatación de la pupila , retención urinaria , estreñimiento y, en dosis altas, alucinaciones o delirio . Otros efectos secundarios incluyen deterioro motor ( ataxia ), enrojecimiento de la piel, visión borrosa de cerca debido a la falta de acomodación ( cicloplejía ), sensibilidad anormal a la luz brillante ( fotofobia ), sedación , dificultad para concentrarse, pérdida de memoria a corto plazo , alteraciones visuales, respiración irregular, mareos , irritabilidad, picazón en la piel, confusión , aumento de la temperatura corporal (en general, en las manos y/o pies), disfunción eréctil temporal y excitabilidad, y aunque puede usarse para tratar las náuseas, dosis más altas pueden causar vómitos. [53] La sobredosis de difenhidramina puede ocasionalmente resultar en prolongación del intervalo QT . [54]

Algunas personas experimentan una reacción alérgica a la difenhidramina en forma de urticaria . [55] [56]

Afecciones como la inquietud o la acatisia pueden empeorar a partir del aumento de los niveles de difenhidramina, especialmente con dosis recreativas. [50] Las dosis normales de difenhidramina, al igual que otros antihistamínicos de primera generación , también pueden empeorar los síntomas del síndrome de piernas inquietas . [57] Como la difenhidramina se metaboliza ampliamente en el hígado , se debe tener precaución al administrar el medicamento a personas con insuficiencia hepática.

El uso de anticolinérgicos más adelante en la vida se asocia con un mayor riesgo de deterioro cognitivo y demencia entre las personas mayores. [58]

Contraindicaciones

La difenhidramina está contraindicada en bebés prematuros y neonatos, así como en personas que están amamantando. Es un fármaco de categoría B durante el embarazo. La difenhidramina tiene efectos aditivos con el alcohol y otros depresores del sistema nervioso central. Los inhibidores de la monoaminooxidasa prolongan e intensifican el efecto anticolinérgico de los antihistamínicos. [59]

Sobredosis

La difenhidramina es uno de los medicamentos de venta libre más comúnmente utilizados en los Estados Unidos. [60] En casos de sobredosis extrema, si no se trata a tiempo, la intoxicación aguda por difenhidramina puede tener consecuencias graves y potencialmente fatales. Los síntomas de sobredosis pueden incluir: [61]

La intoxicación aguda puede ser mortal, provocando un colapso cardiovascular y la muerte en 2 a 18 horas, y en general se trata con un enfoque sintomático y de apoyo. [45] El diagnóstico de toxicidad se basa en la historia y la presentación clínica, y en general los niveles plasmáticos precisos no parecen proporcionar información clínica relevante útil. [62] Varios niveles de evidencia indican firmemente que la difenhidramina (similar a la clorfeniramina ) puede bloquear el canal rectificador retardado de potasio y, como consecuencia, prolongar el intervalo QT , lo que lleva a arritmias cardíacas como torsades de pointes . [63] No se conoce un antídoto específico para la toxicidad de la difenhidramina, pero el síndrome anticolinérgico se ha tratado con fisostigmina para el delirio grave o la taquicardia. [62] Se pueden administrar benzodiazepinas para disminuir la probabilidad de psicosis , agitación y convulsiones en personas propensas a estos síntomas. [64]

Interacciones

El alcohol puede aumentar la somnolencia causada por la difenhidramina. [65] [66]

Farmacología

Farmacodinamia

La difenhidramina, disponible en diversas formas de sal, [78] como citrato, [79] [80] clorhidrato, [81] y salicilato, [82] exhibe pesos moleculares y propiedades farmacocinéticas distintos. Específicamente, el clorhidrato de difenhidramina y el citrato de difenhidramina poseen pesos moleculares de291,8 g/mol [83] y447,5 g/mol , [84] respectivamente. Estas variaciones en el peso molecular influyen en las tasas de disolución y las características de absorción de cada forma de sal. En consecuencia, una dosis de 25 mg de clorhidrato de difenhidramina es terapéuticamente equivalente a 38 mg de citrato de difenhidramina. Por lo tanto, son necesarios ajustes de dosis para tener en cuenta estas diferencias al cambiar entre formas de sal. [85]

La difenhidramina, aunque tradicionalmente se la conoce como antagonista , actúa principalmente como agonista inverso del receptor H 1 de histamina . [86] Es un miembro de la clase de etanolamina de agentes antihistaminérgicos. [45] Al revertir los efectos de la histamina en los capilares , puede reducir la intensidad de los síntomas alérgicos . También cruza la barrera hematoencefálica y agoniza inversamente los receptores H 1 a nivel central . [86] Sus efectos sobre los receptores H 1 centrales causan somnolencia.

La difenhidramina es un potente antimuscarínico (un antagonista competitivo de los receptores muscarínicos de acetilcolina ) y, como tal, en dosis altas puede causar síndrome anticolinérgico . [87] La ​​utilidad de la difenhidramina como agente antiparkinson es el resultado de sus propiedades bloqueadoras de los receptores muscarínicos de acetilcolina en el cerebro.

La difenhidramina también actúa como un bloqueador del canal de sodio intracelular , que es responsable de sus acciones como anestésico local . [76] También se ha demostrado que la difenhidramina inhibe la recaptación de serotonina . [23] Se ha demostrado que es un potenciador de la analgesia inducida por la morfina , pero no por los opioides endógenos , en ratas. [88] También se ha descubierto que el fármaco actúa como un inhibidor de la histamina N-metiltransferasa (HNMT). [89] [90]

Farmacocinética

La biodisponibilidad oral de la difenhidramina varía entre el 40% y el 60%, y la concentración plasmática máxima se produce aproximadamente entre 2 y 3 horas después de la administración. [5]

La vía principal de metabolismo son dos desmetilaciones sucesivas de la amina terciaria . La amina primaria resultante se oxida aún más al ácido carboxílico . [5] La difenhidramina es metabolizada por las enzimas del citocromo P450 CYP2D6 , CYP1A2 , CYP2C9 y CYP2C19 . [9]

La vida media de eliminación de la difenhidramina no se ha dilucidado por completo, pero parece oscilar entre 2,4 y 9,3 horas en adultos sanos. [6] Una revisión de 1985 de la farmacocinética de los antihistamínicos encontró que la vida media de eliminación de la difenhidramina oscilaba entre 3,4 y 9,3 horas en cinco estudios, con una vida media de eliminación media de 4,3 horas. [5] Un estudio posterior de 1990 encontró que la vida media de eliminación de la difenhidramina era de 5,4 horas en niños, 9,2 horas en adultos jóvenes y 13,5 horas en ancianos. [7] Un estudio de 1998 encontró una vida media de 4,1 ± 0,3 horas en hombres jóvenes, 7,4 ± 3,0 horas en hombres ancianos, 4,4 ± 0,3 horas en mujeres jóvenes y 4,9 ± 0,6 horas en mujeres ancianas. [91] En un estudio de 2018 en niños y adolescentes, la vida media de la difenhidramina fue de 8 a 9 horas. [92]

Química

La difenhidramina es un derivado del difenilmetano . Entre los análogos de la difenhidramina se encuentran la orfenadrina , un anticolinérgico , el nefopam , un analgésico , y la tofenacina , un antidepresivo .

Detección en fluidos corporales

La difenhidramina se puede cuantificar en sangre, plasma o suero. [93] La cromatografía de gases con espectrometría de masas (GC-MS) se puede utilizar con ionización electrónica en modo de barrido completo como prueba de detección. La GC-MS o la GC-NDP se pueden utilizar para la cuantificación. [93] Los análisis rápidos de drogas en orina mediante inmunoensayos basados ​​en el principio de unión competitiva pueden mostrar resultados falsos positivos de metadona en personas que han ingerido difenhidramina. [94] La cuantificación se puede utilizar para controlar la terapia, confirmar un diagnóstico de intoxicación en personas hospitalizadas, proporcionar evidencia en un arresto por conducir bajo los efectos del alcohol o ayudar en la investigación de una muerte. [93]

Marketing

McNeil Consumer Healthcare vende difenhidramina bajo la marca Benadryl en los EE. UU., el Reino Unido, Canadá y Sudáfrica. [95] Los nombres comerciales en otros países incluyen Dimedrol , Daedalon , Nytol y Vivinox . También está disponible como medicamento genérico .

Procter & Gamble comercializa una formulación de venta libre de difenhidramina como ayuda para dormir bajo la marca ZzzQuil. [96]

Prestige Brands comercializa una formulación de difenhidramina de venta libre como ayuda para dormir en los EE. UU. bajo el nombre de Sominex . [97]

Impacto cultural

En los Estados Unidos se considera que la difenhidramina tiene un potencial de abuso limitado debido a su perfil de efectos secundarios potencialmente graves y sus efectos eufóricos limitados, y no es una sustancia controlada. Desde 2002, la FDA de los Estados Unidos exige una advertencia especial en el etiquetado contra el uso de múltiples productos que contienen difenhidramina. [98] En algunas jurisdicciones, la difenhidramina suele estar presente en muestras post mortem recogidas durante la investigación de muertes súbitas de lactantes; la droga puede desempeñar un papel en estos eventos. [99] [100]

La difenhidramina se encuentra entre las sustancias prohibidas y controladas en la República de Zambia [ 101] y se recomienda a los viajeros no traer la droga al país. La Comisión de Control de Drogas de Zambia ha detenido a varios estadounidenses por posesión de Benadryl y otros medicamentos de venta libre que contienen difenhidramina [102] .

Uso recreativo

Aunque la difenhidramina se utiliza ampliamente y se considera generalmente segura para el uso ocasional, se han documentado múltiples casos de abuso y adicción . [19] Debido a que el fármaco es barato y se vende sin receta en la mayoría de los países, los adolescentes que no tienen acceso a drogas ilícitas más buscadas corren un riesgo particular. [103] Las personas con problemas de salud mental, especialmente aquellas con esquizofrenia , también son propensas a abusar del fármaco, que se autoadministra en grandes dosis para tratar los síntomas extrapiramidales causados ​​por el uso de antipsicóticos . [104]

Los usuarios recreativos informan efectos calmantes, euforia leve y alucinaciones como los efectos deseados de la droga. [104] [105] La investigación ha demostrado que los agentes antimuscarínicos , incluida la difenhidramina, "pueden tener propiedades antidepresivas y elevadoras del estado de ánimo". [106] Un estudio realizado en hombres adultos con antecedentes de abuso de sedantes encontró que los sujetos a los que se les administró una dosis alta (400 mg) de difenhidramina informaron un deseo de tomar la droga nuevamente, a pesar de que también informaron efectos negativos, como dificultad para concentrarse, confusión, temblores y visión borrosa. [107]

En 2020, surgió un desafío de Internet en la plataforma de redes sociales TikTok que implicaba una sobredosis deliberada de difenhidramina; denominado desafío Benadryl , el desafío alienta a los participantes a consumir cantidades peligrosas de Benadryl con el fin de filmar los efectos psicoactivos resultantes, y ha estado implicado en varias hospitalizaciones [108] y al menos dos muertes. [109] [110] [111]

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Lectura adicional

Enlaces externos

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