El tetrahidrocannabinol ( THC ) es un cannabinoide que se encuentra en el cannabis . [9] Es el principal componente psicoactivo del cannabis y uno de al menos 113 cannabinoides totales identificados en la planta. Aunque la fórmula química del THC (C 21 H 30 O 2 ) describe múltiples isómeros , [10] el término THC generalmente se refiere al isómero delta-9-THC con nombre químico (−)- trans -Δ 9 -tetrahidrocannabinol . Es un aceite incoloro.
El uso crónico de THC puede provocar el síndrome de hiperémesis cannabinoide (CHS), una afección caracterizada por náuseas, vómitos y dolor abdominal cíclicos que pueden persistir durante meses o años después de la interrupción. [16]
Sobredosis
La dosis letal media de THC en humanos no se conoce con exactitud, ya que existen pruebas contradictorias. Un estudio de 1972 administró hasta 90 mg/kg de THC a perros y monos sin ningún efecto letal. Algunas ratas murieron dentro de las 72 horas posteriores a una dosis de hasta 36 mg/kg. [18] Un estudio de caso de 2014 basado en los informes toxicológicos y el testimonio de familiares en dos casos separados arrojó una dosis letal media en humanos de 30 mg/kg (2,1 gramos de THC para una persona que pesa 70 kg; 154 lb; 11 stone), observando muerte cardiovascular en el único sujeto por lo demás sano de los dos casos estudiados. [19] Un estudio diferente de 1972 arrojó una dosis letal media de THC intravenoso en ratones y ratas de 30 a 40 mg/kg. [20]
Las acciones del Delta-9-THC resultan de su actividad agonista parcial en el receptor cannabinoide CB 1 (K i = 40,7 nM [23] ), ubicado principalmente en el sistema nervioso central , y el receptor CB 2 (K i = 36 nM [23] ), expresado principalmente en células del sistema inmunológico . [24] Los efectos psicoactivos del THC están mediados principalmente por la activación de los receptores cannabinoides (principalmente acoplados a G), que resultan en una disminución en la concentración de la molécula de segundo mensajero cAMP a través de la inhibición de la adenilato ciclasa . [25] La presencia de estos receptores cannabinoides especializados en el cerebro llevó a los investigadores al descubrimiento de endocannabinoides , como la anandamida y el 2-araquidonoil glicérido ( 2-AG ). [ cita requerida ]
El THC es una molécula lipofílica [26] y puede unirse de forma no específica a una variedad de entidades en el cerebro y el cuerpo, como el tejido adiposo (grasa). [27] [28] El THC, así como otros cannabinoides que contienen un grupo fenol, poseen una actividad antioxidante leve suficiente para proteger a las neuronas contra el estrés oxidativo , como el producido por la excitotoxicidad inducida por glutamato . [24]
El THC actúa sobre los receptores de una manera mucho menos selectiva que las moléculas endocannabinoides liberadas durante la señalización retrógrada , ya que la droga tiene una afinidad relativamente baja por los receptores cannabinoides. El THC también tiene una eficacia limitada en comparación con otros cannabinoides debido a su actividad agonista parcial, ya que el THC parece producir una mayor regulación negativa de los receptores cannabinoides que los endocannabinoides . Además, en poblaciones con baja densidad de receptores cannabinoides, el THC puede incluso actuar para antagonizar a los agonistas endógenos que poseen una mayor eficacia sobre los receptores. Sin embargo, aunque la tolerancia farmacodinámica del THC puede limitar los efectos máximos de ciertas drogas, la evidencia sugiere que esta tolerancia mitiga los efectos indeseables, mejorando así la ventana terapéutica de la droga. [29]
Recientemente, se ha demostrado que el THC también es un inhibidor parcial de la autotaxina , con una CI50 aparente de 407 ± 67 nM para la isoforma ATX-gamma. [30] El THC también se cocristalizó con la autotaxina, descifrando la interfaz de unión del complejo. Estos resultados podrían explicar algunos de los efectos del THC sobre la inflamación y las enfermedades neurológicas, ya que la autotaxina es responsable de la generación de LPA, un mediador lipídico clave involucrado en numerosas enfermedades y procesos fisiológicos. Sin embargo, es necesario realizar ensayos clínicos para evaluar la importancia de la inhibición de ATX por el THC durante el consumo de cannabis medicinal.
Farmacocinética
Absorción
Con la administración oral de una dosis única, el THC se absorbe casi por completo en el tracto gastrointestinal . [21] Sin embargo, debido al metabolismo de primer paso en el hígado y la alta solubilidad lipídica del THC, solo entre el 5 y el 20 % llega a la circulación. [3] [21] Después de la administración oral, las concentraciones de THC y su principal metabolito activo, el 11-hidroxi-THC (11-OH-THC) , alcanzan su punto máximo después de 0,5 a 4 horas, con un tiempo medio hasta el pico de 1,0 a 2,5 horas en diferentes dosis. [21] [3] En algunos casos, los niveles máximos pueden no alcanzarse hasta pasadas 6 horas. [3] Las concentraciones de THC y 11-hidroxi-THC en la circulación son aproximadamente iguales con la administración oral. [21] Hay un ligero aumento en la proporcionalidad de la dosis en términos de niveles máximos y de área bajo la curva de THC con el aumento de las dosis orales en un rango de 2,5 a 10 mg. [21] Una comida rica en grasas retrasa el tiempo hasta alcanzar las concentraciones máximas de THC oral en 4 horas en promedio y aumenta la exposición del área bajo la curva en 2,9 veces, pero las concentraciones máximas no se alteran significativamente. [21] Una comida rica en grasas aumenta además la absorción de THC a través del sistema linfático y le permite evitar el metabolismo de primer paso. [31] En consecuencia, una comida rica en grasas aumenta los niveles de 11-hidroxi-THC solo en un 25% y la mayor parte del aumento en la biodisponibilidad se debe al aumento de los niveles de THC. [31]
La biodisponibilidad del THC al fumarlo o inhalarlo es de aproximadamente el 25%, con un rango del 2% al 56% (aunque lo más común es entre el 10 y el 35%). [22] [32] [3] El amplio rango y la marcada variabilidad entre individuos se debe a la variación en factores que incluyen la matriz del producto, la temperatura de ignición y la dinámica inhalatoria (por ejemplo, número, duración e intervalos de inhalaciones, tiempo de retención de la respiración, profundidad y volumen de inhalaciones, tamaño de las partículas inhaladas, sitio de depósito en los pulmones). [22] [32] El THC es detectable en segundos con la inhalación y los niveles máximos de THC ocurren después de 3 a 10 minutos. [3] [32] Fumar o inhalar THC da como resultado mayores niveles sanguíneos de THC y sus metabolitos y un inicio de acción mucho más rápido que la administración oral de THC. [22] [32] La inhalación de THC evita el metabolismo de primer paso que ocurre con la administración oral. [22] La biodisponibilidad del THC por inhalación aumenta en los consumidores habituales. [3]
La administración transdérmica de THC está limitada por su extrema insolubilidad en agua . [22] El transporte cutáneo eficiente solo se puede obtener con una mejora de la permeación. [22] La administración transdérmica de THC, al igual que con la inhalación, evita el metabolismo de primer paso que ocurre con la administración oral. [22]
Distribución
El volumen de distribución del THC es grande y es de aproximadamente 10 L/kg (rango 4–14 L/kg), lo que se debe a su alta solubilidad en lípidos. [21] [22] [32] La unión a proteínas plasmáticas del THC y sus metabolitos es de aproximadamente 95 a 99%, con el THC unido principalmente a lipoproteínas y en menor medida a la albúmina . [21] [3] El THC se distribuye rápidamente en órganos bien vascularizados como pulmón , corazón , cerebro e hígado , y posteriormente se equilibra en tejido menos vascularizado. [22] [32] Se distribuye ampliamente y es secuestrado por el tejido graso debido a su alta solubilidad en lípidos, del cual se libera lentamente. [31] [22] [32] El THC puede atravesar la placenta y se excreta en la leche materna humana . [22] [3]
Metabolismo
El metabolismo del THC ocurre principalmente en el hígado por las enzimas del citocromo P450 CYP2C9 , CYP2C19 y CYP3A4 . [33] [34] CYP2C9 y CYP3A4 son las enzimas principales que participan en el metabolismo del THC. [21] La investigación farmacogenómica ha descubierto que la exposición oral al THC es de 2 a 3 veces mayor en personas con variantes genéticas asociadas con una función reducida del CYP2C9. [21] Cuando se toma por vía oral, el THC sufre un extenso metabolismo de primer paso en el hígado, principalmente a través de la hidroxilación . [21] El principal metabolito activo del THC es el 11-hidroxi-THC (11-OH-THC), que se forma por el CYP2C9 y es psicoactivo de manera similar al THC. [31] [22] [21] Este metabolito se oxida aún más a 11-nor-9-carboxi-THC (THC-COOH). En animales, se han podido identificar más de 100 metabolitos de THC, pero el 11-OH-THC y el THC-COOH son los metabolitos predominantes. [31] [35]
Eliminación
Más del 55% del THC se excreta en las heces y aproximadamente el 20% en la orina . El principal metabolito en la orina es el éster de ácido glucurónico y 11-OH-THC y THC-COOH libre. En las heces se detectó principalmente 11-OH-THC. [36]
Las estimaciones de la vida media de eliminación del THC son variables. [22] En un estudio farmacocinético poblacional, se informó que el THC tiene una vida media inicial rápida de 6 minutos y una vida media terminal larga de 22 horas. [22] [32] Por el contrario, la etiqueta de la Administración de Alimentos y Medicamentos para el dronabinol informa una vida media inicial de 4 horas y una vida media terminal de 25 a 36 horas. [21] Muchos estudios informan una vida media de eliminación del THC en el rango de 20 a 30 horas. [3] El 11-hidroxi-THC parece tener una vida media terminal similar a la del THC, por ejemplo, de 12 a 36 horas en relación con las 25 a 36 horas en un estudio. [3] La vida media de eliminación del THC es más larga en los consumidores habituales. [22] Esto puede deberse a una redistribución lenta desde compartimentos profundos como los tejidos grasos, donde el THC se acumula con el uso regular. [22]
En 1965 se informó de una síntesis total del compuesto; ese procedimiento requirió el ataque intramolecular del alquil litio sobre un carbonilo de partida para formar los anillos fusionados, y una formación del éter mediada por cloruro de tosilo . [38] [ fuente de terceros necesaria ]
El cannabidiol fue aislado e identificado del Cannabis sativa en 1940 por Roger Adams, quien también fue el primero en documentar la síntesis de THC (tanto Delta-9-THC como Delta-8-THC ) a partir de la ciclización basada en ácido del CBD en 1942. [46] [47] [48] [49] El THC fue aislado por primera vez del Cannabis por Raphael Mechoulam en 1964. [50] [51] [52] [53]
El THC y sus metabolitos 11-OH-THC y THC-COOH se pueden detectar y cuantificar en sangre, orina, cabello, fluido oral o sudor utilizando una combinación de técnicas de inmunoensayo y cromatográficas como parte de un programa de pruebas de uso de drogas o en una investigación forense. [57] [58] [59] Hay investigaciones en curso para crear dispositivos capaces de detectar THC en el aliento. [60] [61]
Regulación
El THC, junto con sus isómeros de doble enlace y sus estereoisómeros , [62] es uno de los tres únicos cannabinoides programados por la Convención de las Naciones Unidas sobre Sustancias Psicotrópicas (los otros dos son el dimetilheptilpirano y el parahexilo ). Fue incluido en la Lista I en 1971, pero reclasificó en la Lista II en 1991 siguiendo una recomendación de la OMS . Basándose en estudios posteriores, la OMS ha recomendado la reclasificación a la menos estricta Lista III. [63] El cannabis como planta está programado por la Convención Única sobre Estupefacientes (Listas I y IV). Sigue estando específicamente incluido en la Lista I por la ley federal de los EE. UU. [64] bajo la Ley de Sustancias Controladas por no tener "ningún uso médico aceptado" y "falta de seguridad aceptada". Sin embargo, el dronabinol , una forma farmacéutica del THC, ha sido aprobado por la FDA como estimulante del apetito para personas con SIDA y como antiemético para personas que reciben quimioterapia bajo los nombres comerciales Marinol y Syndros. [65]
A partir de 2023, 38 estados, cuatro territorios y el Distrito de Columbia en los Estados Unidos permiten el uso médico del cannabis (en el que el THC es el principal componente psicoactivo), con la excepción de Georgia, Idaho, Indiana, Iowa, Kansas, Nebraska, Carolina del Norte, Carolina del Sur, Tennessee, Texas, Wisconsin y Wyoming. [68] A partir de 2022, el gobierno federal de los EE. UU. mantiene el cannabis como una sustancia controlada de la Lista I, mientras que el dronabinol está clasificado como Lista III en forma de cápsula (Marinol) y Lista II en forma oral líquida (Syndros). [69] [70]
La condición de droga ilegal del THC en la mayoría de los países impone restricciones al suministro de material de investigación y a la financiación, como en los Estados Unidos , donde el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas y la Administración de Control de Drogas siguen controlando la única fuente de cannabis legal a nivel federal para los investigadores. A pesar de un anuncio en agosto de 2016 de que se otorgarían licencias a los cultivadores para el suministro de marihuana medicinal, nunca se emitieron dichas licencias, a pesar de las docenas de solicitudes. [71] Aunque el cannabis está legalizado para usos médicos en más de la mitad de los estados de los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos no ha aprobado ningún producto para el comercio federal, una condición que limita el cultivo, la fabricación, la distribución, la investigación clínica y las aplicaciones terapéuticas. [72]
En abril de 2014, la Academia Estadounidense de Neurología encontró evidencia que respaldaba la eficacia de los extractos de cannabis en el tratamiento de ciertos síntomas de la esclerosis múltiple y el dolor, pero no había evidencia suficiente para determinar la eficacia para el tratamiento de varias otras enfermedades neurológicas. [73] Una revisión de 2015 confirmó que la marihuana medicinal era eficaz para tratar la espasticidad y el dolor crónico, pero causaba numerosos eventos adversos de corta duración , como mareos. [74]
Síntomas de la esclerosis múltiple
Espasticidad . Según los resultados de 3 ensayos de alta calidad y 5 de menor calidad, el extracto de cannabis oral fue calificado como eficaz, y el THC como probablemente eficaz, para mejorar la experiencia subjetiva de espasticidad de las personas. Tanto el extracto de cannabis oral como el THC fueron calificados como posiblemente eficaces para mejorar las medidas objetivas de espasticidad. [73] [74]
Dolor de mediación central y espasmos dolorosos . Según los resultados de 4 ensayos de alta calidad y 4 ensayos de baja calidad, el extracto de cannabis oral fue calificado como eficaz y el THC como probablemente eficaz en el tratamiento del dolor central y los espasmos dolorosos. [73]
Disfunción de la vejiga . Según un único estudio de alta calidad, el extracto de cannabis oral y el THC fueron calificados como probablemente ineficaces para controlar los problemas de vejiga en la esclerosis múltiple [73].
Trastornos neurodegenerativos
Enfermedad de Huntington . No se pudo llegar a ninguna conclusión fiable sobre la eficacia del THC o del extracto de cannabis oral para tratar los síntomas de la enfermedad de Huntington, ya que los ensayos disponibles eran demasiado pequeños para detectar de forma fiable alguna diferencia [73].
Enfermedad de Parkinson . Según un único estudio, el extracto de CBD oral fue calificado como probablemente ineficaz para tratar la discinesia inducida por levodopa en la enfermedad de Parkinson. [73]
Enfermedad de Alzheimer . Una revisión Cochrane de 2009 no encontró evidencia suficiente para concluir si los productos de cannabis tienen alguna utilidad en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. [75]
Otros trastornos neurológicos
Síndrome de Tourette . Se determinó que los datos disponibles eran insuficientes para permitir sacar conclusiones fiables sobre la eficacia del extracto de cannabis oral o del THC para controlar los tics. [73]
Distonía cervical . No se dispone de datos suficientes para evaluar la eficacia del extracto oral de cannabis con THC en el tratamiento de la distonía cervical. [73]
Potencial de toxicidad
Las investigaciones preliminares indican que la exposición prolongada a dosis altas de THC puede interferir con la estabilidad cromosómica, lo que puede ser hereditario como un factor que afecta la inestabilidad celular y el riesgo de cáncer. La carcinogenicidad del THC en las poblaciones estudiadas de los llamados "consumidores empedernidos" sigue siendo dudosa debido a varias variables de confusión, la más importante de las cuales es el consumo simultáneo de tabaco. [76]
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Enlaces externos
Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.: Portal de información sobre medicamentos: tetrahidrocannabinol
