Los factores de riesgo incluyen tener antecedentes familiares de la enfermedad; el 10% de los que desarrollan CLL tienen dichos antecedentes. [2] [9] La exposición al agente naranja , ciertos insecticidas , la exposición al sol , la exposición al virus de la hepatitis C y las infecciones comunes también se consideran factores de riesgo. [4] [9] La LLC produce la acumulación de linfocitos de células B en la médula ósea, los ganglios linfáticos y la sangre . [4] Estas células no funcionan bien y desplazan a las células sanguíneas sanas . [2] La CLL se divide en dos tipos principales:
La LLC en etapa temprana en casos asintomáticos responde mejor a una observación cuidadosa, ya que no hay evidencia de que el tratamiento de intervención temprana pueda alterar el curso de la enfermedad. [10] Los defectos inmunitarios ocurren temprano en el curso de la LLC y aumentan el riesgo de desarrollar una infección grave, que debe tratarse adecuadamente con antibióticos. [10] En aquellos con síntomas importantes, se puede utilizar quimioterapia , inmunoterapia o quimioinmunoterapia . [4] Dependiendo de la edad del individuo, su condición física y si tiene la mutación del(17p) o TP53 , se pueden ofrecer diferentes tratamientos de primera línea. [11] A partir de 2021, los inhibidores de BTK como ibrutinib y acalabrutinib a menudo se recomiendan para el tratamiento de primera línea de la LLC. [12] Los medicamentos fludarabina , ciclofosfamida y rituximab eran anteriormente el tratamiento inicial en aquellos que por lo demás estaban sanos. [13]
La LLC afectó a unas 904.000 personas en todo el mundo en 2015 y provocó 60.700 muertes. [6] [7] En 2021, la incidencia estimada de LLC en los Estados Unidos es de 21 250 casos nuevos y 4320 muertes. [14] La enfermedad ocurre con mayor frecuencia en personas mayores de 65 años, debido a la acumulación de mutaciones genéticas que ocurren con el tiempo. [3] [15] Los hombres son diagnosticados con aproximadamente el doble de frecuencia que las mujeres (proporción de 6,8 a 3,5). [16] Es mucho menos común en personas de Asia . [4] La supervivencia a cinco años después del diagnóstico es aproximadamente del 83% en los Estados Unidos. [3] Representa menos del 1% de las muertes por cáncer. [7]
Signos y síntomas
Un diagrama que muestra las células afectadas por CLL
A la mayoría de las personas se les diagnostica LLC según el resultado de un análisis de sangre de rutina que muestra un recuento alto de glóbulos blancos , específicamente un gran aumento en la cantidad de linfocitos circulantes . [9] Estas personas generalmente no presentan síntomas. [9] Con menos frecuencia, la LLC puede presentarse con ganglios linfáticos agrandados . [9] Si el agrandamiento de los ganglios linfáticos es causado por la infiltración de células tipo CLL, se realiza un diagnóstico de linfoma linfocítico pequeño (SLL). [17] Con menos frecuencia, la enfermedad sale a la luz solo después de que las células cancerosas abruman la médula ósea, lo que resulta en niveles bajos de glóbulos rojos, neutrófilos o plaquetas. [9] Los síntomas pueden ser fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso y cansancio. [9]
La CLL se puede agrupar con el linfoma linfocítico pequeño (SLL) como una enfermedad con dos presentaciones clínicas. [18] Mientras que en la CLL las células enfermas se propagan desde la médula ósea, en la SLL se propagan desde el tejido linfático. [18] Las CLL, en prácticamente todos los casos, están precedidas por un subtipo particular de linfocitosis monoclonal de células B (MBL). Este subtipo, denominado MBL tipo leucemia linfocítica crónica (MBL tipo CLL), es un trastorno asintomático, indolente y crónico en el que las personas presentan un leve aumento en el número de linfocitos de células B circulantes. Estas células B son anormales: son monoclonales , es decir, producidas por una única célula B ancestral, y tienen algunas de las mismas proteínas marcadoras celulares, anomalías cromosómicas y mutaciones genéticas que se encuentran en la LLC. [19] [20] CLL/SLL MBL constan de dos grupos: CLL/SLL MBL de recuento bajo tiene recuentos sanguíneos de células B monoclonales de <0,5x 9 células/ litro (es decir, 0,5x 9 /L), mientras que CLL/SLL de recuento alto /SLL MBL tiene recuentos de células B monoclonales en sangre ≥0,5x 9 /L pero <5x10 9 /L. [21] A las personas con recuentos sanguíneos de estas células B monoclonales >5 x 9 /L se les diagnostica LLC. La MBL de CLL/SLL de recuento bajo rara vez, o nunca, progresa a CLL, mientras que la MBL de CLL/SLL de recuento alto lo hace a una tasa del 1 al 2 % por año. Por lo tanto, la CLL puede presentarse en personas con una larga historia de MBL con CLL/SLL con un recuento alto. No existe un tratamiento establecido para estos individuos, excepto el seguimiento del desarrollo de las diversas complicaciones del trastorno (ver tratamiento de las complicaciones de MBL ) y de su progresión a CLL. [22] [13]
La afectación gastrointestinal (GI) rara vez puede ocurrir con la leucemia linfocítica crónica. Algunas de las manifestaciones reportadas incluyen intususcepción , contaminación bacteriana del intestino delgado, colitis y otras. Por lo general, las complicaciones gastrointestinales con CLL ocurren después de la transformación de Richter . Hasta la fecha se han notificado dos casos de afectación gastrointestinal en leucemia linfocítica crónica sin transformación de Richter. [31]
Causa
La LLC también puede ser causada por una serie de cambios epigenéticos , que son adaptaciones que agregan una etiqueta a secuencias de ADN específicas, en lugar de alterar la secuencia en sí. En la LLC, estos cambios se pueden clasificar en la adición de tres subgrupos metilo diferentes (similares a las células B vírgenes, similares a las células B de memoria e intermedio), que afectan la cantidad de transcripción de esa secuencia de ADN. [32] [33] Algunas mutaciones genéticas relevantes pueden heredarse. Dado que no existe una única mutación asociada con la CLL en todos los casos, la susceptibilidad de un individuo puede verse afectada cuando se heredan múltiples mutaciones asociadas con un aumento en el riesgo de CLL. [34] Hasta 2020, se han identificado 45 loci de susceptibilidad. De estos loci, el 93% están relacionados con la alteración de 30 expresiones genéticas implicadas en la respuesta inmune, la supervivencia celular o la señalización Wnt. [35] La exposición al agente naranja aumenta el riesgo de CLL, y la exposición al virus de la hepatitis C puede aumentar el riesgo. [36] No existe una asociación clara entre la exposición a la radiación ionizante y el riesgo de desarrollar LLC. [36] Las transfusiones de sangre se han descartado como factor de riesgo. [4]
Diagnóstico
Micrografía de un ganglio linfático afectado por B-CLL que muestra un centro de proliferación característico (derecha de la imagen), compuesto por células más grandes y de tinción más clara, tinción H&E .
El diagnóstico de LLC se basa en la demostración de una población anormal de linfocitos B en la sangre, la médula ósea o los tejidos que muestran un patrón inusual pero característico de moléculas en la superficie celular. Por lo general, la LLC se sospecha primero mediante un diagnóstico de linfocitosis , un aumento en un tipo de glóbulo blanco, en una prueba de hemograma completo . Con frecuencia, esto es un hallazgo incidental en una visita médica de rutina. En la mayoría de los casos, el recuento de linfocitos es superior a 5000 células por microlitro (μL) de sangre, pero puede ser mucho mayor. [13] La presencia de linfocitosis en una persona de edad avanzada debe generar una fuerte sospecha de LLC y se debe realizar una prueba de diagnóstico confirmatoria, en particular citometría de flujo , a menos que sea clínicamente innecesario. [37]
Examen molecular de sangre periférica y citometría de flujo.
La combinación del examen microscópico de la sangre periférica y el análisis de los linfocitos mediante citometría de flujo para confirmar la clonalidad y la expresión de la molécula marcadora es necesaria para establecer el diagnóstico de LLC. Ambos se logran fácilmente con una pequeña cantidad de sangre. Un instrumento de citómetro de flujo puede examinar la expresión de moléculas en células individuales en fluidos. Esto requiere el uso de anticuerpos específicos contra moléculas marcadoras, con etiquetas fluorescentes reconocidas por el instrumento. [ cita necesaria ]
En la LLC, todos los linfocitos son genéticamente idénticos, ya que derivan del mismo linaje de células B y expresan marcadores de células B comunes CD19 y CD20, con expresión anormal de marcadores de superficie CD5 y CD23. [36] Estas células B se parecen a los linfocitos normales bajo el microscopio, aunque un poco más pequeñas, y son frágiles cuando se untan en un portaobjetos de vidrio, lo que da lugar a muchas células rotas, que se denominan células "manchadas" o "borrosas" y pueden indicar la presencia de la enfermedad. [38] Las células manchadas se deben a células cancerosas que carecen de vimentina , un tipo de proteínas del citoesqueleto que es un componente estructural de una célula que mantiene la forma interna y la resistencia mecánica de la célula). [39] : 1899 [40]
Difuminar células en sangre periférica
Marcadores de superficie
El patrón molecular atípico en la superficie de la célula incluye la coexpresión de los grupos de marcadores de diferenciación de la superficie celular 5 (CD5) y 23 . Además, todas las células de CLL dentro de un individuo son clonales , es decir, genéticamente idénticas. En la práctica, esto se infiere mediante la detección de sólo una de las cadenas ligeras de anticuerpos mutuamente excluyentes , kappa o lambda, en toda la población de células B anormales. Los linfocitos B normales consisten en una mezcla de diferentes células productoras de anticuerpos, lo que da como resultado una mezcla de células que expresan kappa y lambda. La falta de distribución normal de estas células B es una base para demostrar la clonalidad , el elemento clave para establecer un diagnóstico de cualquier cáncer de células B ( linfoma no Hodgkin de células B ). [41] La puntuación de CLL de Matutes permite la identificación de un subgrupo homogéneo de CLL clásica, que difiere de la CLL atípica/mixta en la expresión de los cinco marcadores (CD5, CD23, FMC7 , CD22 y cadena ligera de inmunoglobulina). El sistema de puntuación de CLL de Matutes es muy útil para el diagnóstico diferencial entre la LLC clásica y otros trastornos linfoproliferativos crónicos de células B, pero no para la distinción inmunológica entre la LLC mixta/atípica y el linfoma de células del manto (células B malignas del MCL). [42] La discriminación entre CLL y MCL se puede mejorar agregando marcadores no rutinarios como CD54 [43] y CD200. [44] Entre los marcadores de rutina, la característica más discriminatoria es la relación de intensidad de fluorescencia media CD20/CD23. Por el contrario, la expresión de FMC7 puede ser sorprendentemente engañosa en casos límite. [45]
Estadificación clínica
La estadificación, que determina la extensión de la enfermedad, se realiza con el sistema de estadificación Rai o la clasificación de Binet (ver detalles [2] ) y se basa principalmente en la presencia de un recuento bajo de plaquetas o glóbulos rojos. No es necesario tratar la enfermedad en etapa temprana. CLL y SLL se consideran la misma enfermedad subyacente, solo que con apariencias diferentes. [46] : 1441
Sistema de estadificación Rai [47] [48] (más comúnmente utilizado en los Estados Unidos) [49]
Estadio I : caracterizado por linfocitosis absoluta con linfadenopatía sin hepatoesplenomegalia, anemia o trombocitopenia.
Estadio II: caracterizado por linfocitosis absoluta con hepatomegalia o esplenomegalia con o sin linfadenopatía
Estadio III : caracterizado por linfocitosis absoluta y anemia (hemoglobina <11 g/dL) con o sin linfadenopatía, hepatomegalia o esplenomegalia.
Estadio IV : caracterizado por linfocitosis absoluta y trombocitopenia (<100.000/mm 3 ) con o sin linfadenopatía, hepatomegalia, esplenomegalia o anemia.
Clasificación de Binet [50] (más utilizada en Europa) [49]
Estadio clínico A : caracterizado por ausencia de anemia o trombocitopenia y menos de tres áreas de afectación linfoide (estadios Rai 0, I y II)
Estadio clínico B : caracterizado por ausencia de anemia o trombocitopenia con tres o más áreas de afectación linfoide (estadios I y II de Rai)
Estadio clínico C : caracterizado por anemia y/o trombocitopenia independientemente del número de áreas de agrandamiento linfoide (estadios III y IV de Rai)
Cariotipo basado en matrices
El cariotipo basado en matrices es una alternativa rentable a la FISH para detectar anomalías cromosómicas en la LLC. Varios estudios de validación clínica han demostrado una concordancia >95 % con el panel estándar CLL FISH. [51] [52] [53] [54] [55] [ citas excesivas ]
Enfermedades relacionadas
En el pasado, los casos con apariencia microscópica similar en la sangre pero con un fenotipo de células T se denominaban LLC de células T. Sin embargo, ahora se reconocen como un grupo de enfermedades separado y actualmente se clasifican como leucemias prolinfocíticas de células T (T-PLL). [56] [57] Un diagnóstico preciso de T-PLL es importante ya que es una enfermedad rara y agresiva. [58]
La LLC no debe confundirse con la leucemia linfoblástica aguda , una leucemia muy agresiva que se diagnostica con mayor frecuencia en niños y que es altamente tratable en el ámbito pediátrico.
Diagnóstico diferencial
Los trastornos hematológicos que pueden parecerse a la LLC en su presentación clínica, comportamiento y apariencia microscópica incluyen el linfoma de células del manto, el linfoma de la zona marginal, la leucemia prolinfocítica de células B y el linfoma linfoplasmocítico.
La leucemia prolinfocítica de células B , un trastorno relacionado, pero más agresivo, tiene células con fenotipo similar, pero son significativamente más grandes que los linfocitos normales y tienen un nucléolo prominente. La distinción es importante ya que el pronóstico y el tratamiento difieren de los de la CLL. [60]
La leucemia de células pilosas también es una neoplasia de linfocitos B, pero las células neoplásicas tienen una morfología distinta bajo el microscopio (las células de leucemia de células pilosas tienen proyecciones delicadas parecidas a pelos en sus superficies) y una expresión de molécula marcadora única. [61]
Todas las neoplasias malignas de células B de la sangre y la médula ósea se pueden diferenciar entre sí mediante la combinación de morfología microscópica celular, expresión de moléculas marcadoras y defectos genéticos específicos asociados a tumores. La mejor manera de lograr esto es mediante la evaluación de la sangre, la médula ósea y, ocasionalmente, las células de los ganglios linfáticos del paciente por parte de un patólogo con capacitación específica en trastornos sanguíneos. Es necesario un citómetro de flujo para el análisis de marcadores celulares, y la detección de problemas genéticos en las células puede requerir visualizar los cambios en el ADN con sondas fluorescentes mediante FISH . [62]
Tratamiento
El tratamiento de la LLC se centra en controlar la enfermedad y sus síntomas más que en una cura absoluta. En aquellos que no tienen síntomas o que tienen síntomas mínimos, generalmente es apropiada la espera vigilante . [2]
Los tratamientos iniciales para la LLC varían según el diagnóstico exacto y la progresión de la enfermedad, e incluso según la preferencia y experiencia del profesional de la salud. Se puede utilizar cualquiera de las docenas de agentes para la terapia de la CLL. [2]
Decisión de tratar
Si bien generalmente se considera incurable, la CLL progresa lentamente en la mayoría de los casos. Muchas personas con LLC llevan una vida normal y activa durante muchos años (en algunos casos, durante décadas). Debido a su lenta aparición, la LLC asintomática en etapa temprana (Rai 0, Binet A) en general no se trata, ya que se cree que la intervención para la LLC en etapa temprana no mejora el tiempo de supervivencia ni la calidad de vida. En cambio, la afección se controla a lo largo del tiempo para detectar cualquier cambio en el patrón de la enfermedad. [2] [63] [64]
Hay dos sistemas de estadificación ampliamente utilizados en la LLC para determinar cuándo y cómo tratar al paciente: el sistema de estadificación Rai, utilizado en Estados Unidos, y el sistema Binet en Europa. Ambos sistemas intentan caracterizar la enfermedad basándose en el volumen y la insuficiencia medular. [2] [49] Para la mayoría de los pacientes con LLC se utiliza una estrategia de "espera vigilante". [49] El Taller Internacional sobre LLC (iwCLL) ha publicado directrices con marcadores específicos que se deben cumplir para iniciar el tratamiento, generalmente basados en evidencia de enfermedad sintomática progresiva (resumida como "enfermedad activa"). [64]
Quimioterapia
Los regímenes de quimioterapia combinada son eficaces tanto en la LLC recién diagnosticada como en la recidivante. Las combinaciones de fludarabina con agentes alquilantes (ciclofosfamida) producen tasas de respuesta más altas y una supervivencia libre de progresión más prolongada que los agentes únicos:
FCR (fludarabina, ciclofosfamida y rituximab) [67]
Aunque se demostró que el análogo de purina fludarabina proporciona tasas de respuesta superiores al clorambucilo como tratamiento primario, [68] [69] no hay evidencia que demuestre que el uso temprano de fludarabina mejore la supervivencia general, y algunos médicos prefieren reservar fludarabina para la enfermedad recidivante.
Se ha demostrado que la quimioinmunoterapia con FCR mejora las tasas de respuesta, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general en un gran ensayo aleatorio en pacientes con LLC seleccionados por su buena condición física. [70] Este ha sido el primer ensayo clínico que demuestra que la elección de una terapia de primera línea puede mejorar la supervivencia general de las personas con LLC. [ cita necesaria ]
El autotrasplante de células madre , utilizando las propias células del receptor, no es curativo. [46] : 1458 Las personas más jóvenes, si tienen un alto riesgo de morir por LLC, pueden considerar el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH). Las formas mieloablativas (eliminación de la médula ósea) de alotrasplante de células madre , un tratamiento de alto riesgo que utiliza células sanguíneas de un donante sano, pueden ser curativas, pero la toxicidad relacionada con el tratamiento es significativa. [46] : 1458 Un nivel intermedio, llamado alotrasplante de células madre de acondicionamiento de intensidad reducida , puede ser mejor tolerado por pacientes mayores o frágiles. [72] [73]
LLC refractaria
La LLC "refractaria" es una enfermedad que ya no responde favorablemente al tratamiento dentro de los seis meses posteriores a la última terapia contra el cáncer. [64] En este caso, las terapias dirigidas más agresivas, como los inhibidores de la vía BCR o BCL2, se han asociado con una mayor supervivencia. [74]
Durante el embarazo
La leucemia rara vez se asocia con el embarazo y afecta sólo a una de cada 10.000 mujeres embarazadas. [75] El tratamiento de las leucemias linfocíticas crónicas a menudo se puede posponer hasta después del final del embarazo. Si el tratamiento es necesario, es menos probable que administrar quimioterapia durante el segundo o tercer trimestre provoque la pérdida del embarazo o defectos de nacimiento que el tratamiento durante el primer trimestre . [75]
Pronóstico
El pronóstico puede verse afectado por el tipo de mutación genética que tenga la persona con CLL. [76] Algunos ejemplos de mutaciones genéticas y sus pronósticos son: las mutaciones en la región IGHV se asocian con una mediana de supervivencia general (SG) de más de 20 a 25 años, mientras que ninguna mutación en esta región se asocia con una mediana de SG de 8 -10 años; la eliminación del cromosoma 13q se asocia con una mediana de SG de 17 años; y la trisomía del cromosoma 12, así como la deleción del cromosoma 11q, se asocian con una mediana de SG de 9 a 11 años. [2] Si bien el pronóstico es muy variable y depende de varios factores, incluidas estas mutaciones, la supervivencia relativa promedio a 5 años es del 86,1 %. [77] Se ha sugerido que la longitud de los telómeros es un valioso indicador pronóstico de supervivencia. [78] Además, se ha descubierto que el sexo de una persona tiene un impacto en el pronóstico de la LLC y la eficacia del tratamiento. Más específicamente, se ha descubierto que las mujeres sobreviven más tiempo (sin progresión de la enfermedad) que los hombres cuando se las trata con ciertos medicamentos. [79]
Epidemiología
La CLL es el tipo de leucemia más común en el mundo occidental en comparación con regiones no occidentales como Asia, América Latina y África. [80] Se observa a nivel mundial que los hombres tienen el doble de probabilidades que las mujeres de adquirir CLL. [80] La LLC es principalmente una enfermedad de adultos mayores, y 9 de cada 10 casos ocurren después de los 50 años. [81] La edad promedio de diagnóstico es 70 años. [81] En los jóvenes, los casos nuevos de LLC tienen el doble de probabilidades de ser diagnosticados en hombres que en mujeres. [82] En las personas mayores, sin embargo, esta diferencia se vuelve menos pronunciada: después de los 80 años, los nuevos casos de LLC se diagnostican por igual entre hombres y mujeres. [82]
Según la Sociedad Estadounidense del Cáncer , en los Estados Unidos, se espera que 13 040 hombres y 8210 mujeres (un total de 21 250 personas) sean diagnosticados recientemente con CLL en 2021. [83] En ese mismo año, 2620 hombres y 1700 mujeres (un total de Se espera que 4.320 personas) mueran a causa de CLL. [83] Debido a la supervivencia prolongada, que normalmente era de unos 10 años en décadas pasadas, pero que puede extenderse a una esperanza de vida normal, [2] la prevalencia (número de personas que viven con la enfermedad) es mucho mayor que la incidencia ( nuevos diagnósticos). La CLL es el tipo más común de leucemia en el Reino Unido y representa el 38% de todos los casos de leucemia. Aproximadamente 3200 personas fueron diagnosticadas con la enfermedad en 2011. [84]
En las poblaciones occidentales, la "enfermedad" subclínica se puede identificar en el 3,5% de los adultos normales, [85] y hasta en el 8% de las personas mayores de 70 años. [86] Es decir, pequeños clones de células B con la característica CLL El fenotipo puede identificarse en muchas personas mayores sanas. Se desconoce la importancia clínica de estas células.
Por el contrario, la CLL es poco común en países asiáticos, como Japón, China y Corea, y representa menos del 10% de todas las leucemias en esas regiones. [46] : 1432 [87] Se observa una incidencia baja en inmigrantes japoneses en los EE. UU. y en inmigrantes africanos y asiáticos en Israel. [46]
Las personas que viven cerca de áreas con considerable contaminación industrial tienen un riesgo elevado de desarrollar leucemia, particularmente CLL. [89]
Direcciones de investigación
A la luz de nuevas terapias, como los agentes dirigidos, el papel de los trasplantes de médula ósea está disminuyendo. [90] Los trasplantes de médula ósea no se recomiendan como terapia de primera línea y solo se recomiendan en casos específicos en los que las terapias de primera línea han fallado o hay una falta de respuesta a los inhibidores de BCL-2. [91]
Wikinoticias tiene noticias relacionadas:
Los científicos utilizan la terapia genética y el propio sistema inmunológico de los pacientes para combatir la leucemia
A uno de los pacientes le habían diagnosticado LLC durante 13 años y su tratamiento estaba fallando antes de participar en el ensayo clínico. Una semana después de que le inyectaran las células T, las células leucémicas de su sangre habían desaparecido. [97] [ necesita actualización ] Las células T todavía se encontraron en el torrente sanguíneo de los pacientes seis meses después del procedimiento, lo que significa que podrían combatir la enfermedad si las células leucémicas reaparecieran. [95] Esta fue la primera vez que los científicos "han utilizado la terapia génica para destruir con éxito tumores cancerosos en pacientes con enfermedad avanzada". [98]
Se ha descubierto que las personas con LLC que se someten a inmunoterapia con células T receptoras de antígenos quiméricos tienen una alta tasa de respuesta. [102]
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