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Linfocitosis monoclonal de células B

La linfocitosis monoclonal de células B (MBL) es una afección asintomática en la que los individuos tienen niveles elevados en sangre de subtipos particulares de linfocitos monoclonales (es decir, un grupo de linfocitos aberrante y potencialmente maligno producido por una única célula ancestral). Este aumento debe persistir durante al menos 3 meses. [1] Los subtipos de linfocitos son células B que comparten ciertas características con los clones anormales de linfocitos que circulan en la leucemia linfocítica crónica/linfoma de linfocitos pequeños (CLL/SLL) o, con menos frecuencia, otros tipos de neoplasias malignas de células B. Algunos individuos con estas células B circulantes desarrollan CLL/SLL o los tipos de linfoma indicados por sus células B monoclonales circulantes. Por lo tanto, MBL es un trastorno premaligno [2]

En 2017, la Organización Mundial de la Salud (OMS) reclasificó la MBL como una entidad distinta en la que los individuos tienen: 1) un número excesivo de células B monoclonales circulantes ; 2) falta de evidencia de linfadenopatía , organomegalia u otras afectaciones tisulares causadas por estas células; 3) sin características de ninguna otra enfermedad linfoproliferativa de células B, como uno de los linfomas de células B ; y 4) evidencia de que estas células tienen un fenotipo CLL/SLL, CLL/SLL atípico o no CLL/SLL según la expresión de ciertas proteínas marcadoras en estas células. [3] [4] Un cuarto fenotipo de MBL, la zona marginal de linfocitosis de células B monoclonal (es decir, MBL-MZ) parece estar emergiendo como una forma distinta de MBL sin CLL/SLL. [2]

MBL consta de dos grupos: MBL de recuento bajo tiene recuentos de células B en sangre <0,5x 9 células/ litro (es decir, 0,5x 9 /L) mientras que MBL de recuento alto tiene recuentos de células B en sangre ≥0,5x 9 /L pero < 5x109 / L. [5] Mientras que la MBL de recuento bajo no progresa a una enfermedad maligna, la MBL de recuento alto lo hace a una tasa del 1-2% por año. [3] MLP-MZ es una excepción a esta regla ya que generalmente se asocia con recuentos de células B >3x10 9 /L y todos los casos, independientemente del recuento de células B, tienen un riesgo algo mayor de progresar a una etapa maligna. [6]

La incidencia de todos los fenotipos de MBL aumenta con la edad y es sorprendentemente alta en los ancianos. Por debajo de los 40 años, la incidencia de MBL es <1% de la población general en la mayoría de los países, pero por encima de esta edad se encuentra en ~10% de todos los individuos. La incidencia del trastorno en personas mayores de 90 años puede llegar al 75%. La edad junto con los recuentos sanguíneos de células B, el fenotipo de MBL y ciertas anomalías genómicas en las células B monoclonales son consideraciones críticas al evaluar las implicaciones clínicas de MBL y su necesidad de tratamiento. [2]

Fenotipos de MBL

MBL se divide en tres fenotipos que se distinguen en función de las proteínas marcadoras de la superficie celular que expresan, a saber, los fenotipos CLL/SLL, CLL/SLL atípico y no CLL/SLL. Estos marcadores son: CD5 , CD19 , CD20 , CD23 e inmunoglobulinas (Ig) (ya sean cadenas ligeras de Ig o Ig completa, es decir, cadenas ligeras unidas a cadenas pesadas de Ig . [2] [3] Distinguir entre estos fenotipos es importante porque progresan a diferentes neoplasias malignas de linfocitos La siguiente tabla proporciona los marcadores para los tres fenotipos de MBL con (+) indicando la expresión (ya sea tenue, moderada o brillante dependiendo de la intensidad de su expresión), (-) indicando la ausencia de expresión, y na indica que no es aplicable según se determina usando sondas fluorescentes que se unen a las proteínas marcadoras. La detección de la unión de la sonda fluorescente por parte de las células requiere el uso de citometría de flujo, empleando preferiblemente de 6 a 8 sondas fluorescentes diferentes que se unen a diferentes marcadores en 5 millones de células de la sangre del paciente. La tabla también incluye el porcentaje de casos de MLB con el fenotipo y las neoplasias malignas a las que progresan [7] .

Linfocitosis monoclonal de células B de la zona marginal

Los casos de MBL sin CLL/SLL en los que las células B monoclonales no expresan CD5, CD23, CD10 o CD103 pero expresan fuertemente CD79B e Ig de cadena ligera se han designado tentativamente como con linfocitosis de células B monoclonales de la zona marginal (es decir, CBL-MZ ). Este término se utiliza porque los linfocitos de células B de la zona marginal normal expresan estos marcadores. Las personas con CBL-MZ comúnmente presentan: recuentos sanguíneos de células B extremadamente altos (>4,0x10 9 ; rango de 3,0x10 9 /L a 37,1x10 9 /L); [6] representan un gran porcentaje de casos que de lo contrario, ser designado como MLB que no es LLC/SLL; [2] a menudo tienen una gammapatía monoclonal IgM , es decir, niveles sanguíneos elevados de un anticuerpo monoclonal IgM ; y además de la gammapatía IgM, otras características que se observan en la macroglobulinemia de Waldenström y la gammapatía monoclonal IgM de significado indeterminado . Estos individuos tienen más probabilidades que aquellos con otros tipos de MBL de que su trastorno progrese hasta convertirse en una enfermedad maligna. Estas neoplasias malignas parecen haber sido principalmente linfomas de células B de la zona marginal del esplénico , linfoma/leucemia esplénica inclasificable, leucemia de células pilosas y posiblemente macroglobulinemia de Waldenström. MBL-MZ requiere más estudios para evaluar sus frecuencias, tasa de progresión a malignidad y tratamiento. [6]

Fisiopatología

Anormalidades del genoma.

La mayoría de los estudios sobre las anomalías genómicas en MBL no distinguieron entre los fenotipos del trastorno. Sin embargo, los estudios familiares han encontrado que los factores hereditarios pueden contribuir al desarrollo de CLL/SLL MLB específicamente. [10] De todas las neoplasias malignas hematológicas, CLL/SLL es la que tiene más probabilidades de afectar a varios miembros de la familia; se estima que la CLL/SLL familiar oscila entre el 6 y el 10 % de todos los casos de CLL/SLL. Alrededor del 18 % de los familiares de primer grado de personas con CLL/SLL familiar y ~16 % de los parientes cercanos de pacientes con CLL/SLL no hereditario tienen CLL/SLL MBL. [9] Estas asociaciones sugieren firmemente que las anomalías genómicas hereditarias contribuyen al desarrollo de CLL/SLL MLB y, posiblemente, a la progresión de este trastorno a CLL/SLL. [9] [11]

Las anomalías cromosómicas , los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, es decir, sustituciones de un solo nucleótido en una secuencia de ADN en una posición específica en el genoma) y las mutaciones genéticas , aunque cada una ocurre en <15% de los casos, [12] están presentes en CLL/SLL. MBL y, hasta cierto punto, son similares a los que se encuentran en CLL/SLL. Por ejemplo, la posición 21,33 a 22,2 en el brazo largo (es decir, "q") del cromosoma 13 es un locus de susceptibilidad potencial para CLL/SLL familiar. Este locus se ha identificado no solo en personas con CLL/SLL familiar sino también en sus parientes consanguíneos que tienen CLL/SLL MBL. [11] Más de 20 SNP son factores de riesgo confirmados para el desarrollo de CLL/SLL; al menos 6 de estos también son factores de riesgo de CLL/SLL MBL. [9] Finalmente, los siguientes estudios se realizaron en individuos definidos como portadores de MBL pero no proporcionaron su fenotipo. Aquí, se presume que estos pacientes tienen el fenotipo CLL/SLL MBL. Los individuos con MBL de recuento bajo y alto compartían con pacientes de CLL/SLL muchas anomalías genómicas que incluyen: deleciones del brazo largo (es decir, brazo "q") de los cromosomas 11 y 13; deleción del brazo corto (es decir, brazo "p") del cromosoma 17; trisomía del cromosoma 12; y mutaciones en los genes NOTCH1 , BIRC3 , SF3B1 , MYD88 , ATM y TP53 . En general, la presencia y frecuencia de las mutaciones en MBL de recuento alto fueron más cercanas que las de MLB de recuento bajo en cuanto a parecerse a las de CLL/SLL. [2] Los tres grupos tenían mutaciones en la región IGH@ del cromosoma 14. Esta región contiene el gen complejo que codifica la región VDJ del componente de cadena pesada de los anticuerpos . Entre estas mutaciones, IVGH4-59/61 se muta con mayor frecuencia en MBL de recuento bajo, mientras que IGHV1-69, IGH2-5, IGHV3-23, IGH23-33, IGHV3-48 e IGHV4-34 se mutan con mayor frecuencia en niveles altos. contar MBL y CLL/SLL. [2] [9] Finalmente, las anomalías genéticas como la eliminación del brazo q en el cromosoma 13 que se encuentran en MBL de recuento bajo se asocian más comúnmente con un pronóstico favorable en CLL/SLL, mientras que las que se encuentran en MBL de recuento alto, por ejemplo, deleciones en el El brazo q del cromosoma 11 o el brazo p del cromosoma 17 [13] se asocian comúnmente con pronósticos desfavorables en CLL/SLL. [9]

Los individuos con MBL-MZ tienen células B monoclonales que presentan anomalías genómicas complejas y distintivas, como deleciones y translocaciones que afectan al cromosoma 7, la presencia de un isocromosoma 17 y, en raras ocasiones, mutaciones en los genes NOTCH2 y KLF2 . [6] Algunas de estas anomalías genómicas son similares a las encontradas en los linfomas de la zona marginal esplénica y algunos de los pacientes con MBL-MZ que portaban estas anomalías desarrollaron este linfoma. [2] Las anomalías genéticas en MBL atípicas y sin CLL/SLL no se han definido bien. [ cita necesaria ]

Los estudios citados sugieren que existe una acumulación gradual de anomalías genómicas que conducen a CLL/SLL MBL y MBL-MZ y luego a una malignidad manifiesta. [9] Se presume que acumulaciones similares condujeron al desarrollo de MLB atípicos y no Cll/SLL y luego a sus respectivas neoplasias malignas. [6] Sin embargo, dado el número y la diversidad de estas anomalías, no está claro cuáles son los determinantes críticos de estos trastornos. [2] Un modelo reciente basado en estudios de laboratorio de células B CD19 + normales, células MBL monoclonales de CLL/SLL y células malignas de CLL/SLL encontró que su acumulación de anomalías genómicas puede deberse al aumento progresivo de: 1) roturas de doble cadena en ADN , 2) activación de mecanismos de reparación del ADN propensos a errores de unión de extremos no homólogos y 3) acumulación consiguiente de anomalías genómicas que promueven el desarrollo clonal, la supervivencia, la proliferación y, en última instancia, la malignidad de las células B involucradas. [14]

Enfermedades infecciosas

Los estudios han identificado MBL en ~30 % de los pacientes infectados con el virus de la hepatitis C , han encontrado mayores riesgos de CLL/SLL-MLB en pacientes con neumonía y un menor riesgo de CLL/CSS MBL en pacientes que han sido vacunados contra la influenza o la neumonía. El herpes zoster y diversas infecciones del tracto respiratorio superior también se consideran factores de riesgo para desarrollar CLL/SLL MBL. Parece posible que los patógenos implicados en estas enfermedades proporcionen antígenos que estimulen el desarrollo de MBL, aunque se requieren más estudios para explorar más a fondo esta hipótesis. [9]

Transfusión de sangre

Un estudio diagnosticó MBL en el 0,14 % de los donantes de sangre y sugirió la posibilidad de que MBL se transmita a través de transfusiones de sangre . [15] Esta preocupación, así como la preocupación por la transmisión de CLL/SLL en transfusiones de sangre de pacientes con CLL/SLL, se ha expresado en otros lugares. [16] Sin embargo, un estudio realizado en Suecia y Dinamarca en 7,413 receptores de sangre de 796 donantes diagnosticados con CLL/SLL no encontró evidencia de agrupación de CLL/SLL entre los receptores de sangre de estos donantes. Por lo tanto, parece que CLL/SLL y, por implicación, CLL/SLL MBL tienen poca o ninguna capacidad de transmitirse mediante transfusiones de sangre, al menos cuando los donantes y los receptores no están relacionados. [17]

Trasplante de médula ósea

Se ha informado que se desarrollan casos raros de MBL en personas que reciben un autotrasplante de médula ósea de células madre de donantes que tienen MBL. Actualmente, el riesgo de este desarrollo no está claro y requiere más estudios. En aquellos casos especiales en los que se utilizan donantes emparentados para trasplantes, puede ser útil realizar pruebas de detección de MBL en estos donantes. [9]

Diagnóstico

Recuento de células B en sangre

Las personas con MBL generalmente presentan aumentos inexplicables en el recuento de linfocitos en sangre (es decir, linfocitosis ). Las causas más comunes de linfocitosis son infecciones virales , enfermedades autoinmunes (particularmente enfermedades del tejido conectivo ), reacciones de hipersensibilidad , reacciones de estrés agudo y esplenectomía previa . [9] A diferencia de muchas personas con linfocitosis debido a estos últimos trastornos, las personas con MBL son asintomáticas, pueden tener antecedentes familiares de CLL/SLL, generalmente tienen >40 años y pueden tener antecedentes de infecciones graves (conteo alto de MBL tiene ~3 veces más probabilidades que los controles sanos de la misma edad de tener antecedentes de infecciones graves y hospitalizaciones relacionadas con infecciones [9] ). [2] El diagnóstico de MBL en estos pacientes depende de encontrar 0,5-5x10 9 células B monoclonales que expresen los fabricantes característicos de CLL/SLL MLB, CLL/SLL MLB atípico, no CLL/SLL MLB o MLB-MZ. [3] Sin embargo, las personas con CBL-MZ comúnmente presentan recuentos sanguíneos de células B extremadamente altos (>4,0x10 9 ; rango de 3,0x10 9 /L a 37,1x10 9 /L); [2] y puede tener una gammapatía monoclonal IgM . [6]

Afectación de la médula ósea

La mayoría de las personas con MBL tienen en el momento de la presentación un infiltrado anormal de células B monoclonales en la médula ósea, según lo determinado por biopsia . Estas células B representan un valor medio de ~20% de todas las células nucleadas en la médula. Independientemente del porcentaje de estas células, la presencia de células B monoclonales en la médula ósea no parece influir en la progresión maligna de la MBL [9] y no forma parte de los criterios utilizados para diagnosticar el trastorno. [3]

MBL nodal

Los pacientes con MBL pueden presentar linfadenopatía asintomática (es decir, ganglios linfáticos agrandados o de consistencia anormal). En un estudio, aproximadamente el 42 % de los pacientes con MBL tenían ganglios linfáticos agrandados según se detectó mediante tomografías computarizadas . No obstante, la tasa de progresión a enfermedad maligna de estos pacientes no difiere de la de los pacientes con MBL que tuvieron tomografías computarizadas normales. Sin embargo, los pacientes que tienen ganglios linfáticos muy agrandados (es decir, >1,5 centímetros ) (cm) en el examen físico tienen un mayor riesgo de progresión. Se ha recomendado que a los pacientes con ≥1 ganglio linfático de más de 1,5 cm se les diagnostique Cll/SLL, que a los pacientes con ganglios linfáticos ≤1,5 ​​cm de tamaño se les diagnostique MBL normal y que las tomografías computarizadas no se deben utilizar para diagnosticar o estadificación de MBL. [9]

MBL con citopenia autoinmune

Los pacientes raros con MBL pueden presentar citopenias inducidas por enfermedades autoinmunes de anemia hemolítica (reducción del número de glóbulos rojos circulantes ) o púrpura trombocitopénica (reducción del número de plaquetas circulantes ). [2] En el pasado, los casos de CLL/SLL MBL asociados con una enfermedad autoinmune se diagnosticaban como CLL/SLL. Sin embargo, los pacientes con estos trastornos autoinmunes que tienen clones de células B muy pequeños nunca desarrollan una neoplasia maligna de linfocitos o, en raras ocasiones, lo hacen y sólo después de muchos años. En consecuencia, ahora se reconoce ampliamente que estos casos, cuando se asocian con un número muy pequeño de células B monoclonales, se diagnostican mejor como CLL/SLL MBL con citopenia autoinmune en lugar de CLL/SLL. [9]

MBL a base de tejidos

Se han encontrado células monoclonales de fenotipo B de CLL/SLL mediante métodos de citometría de flujo sensible en varios tejidos. [3] Se han identificado como infiltrados en el 1,9% de las biopsias de hígado y el 0,4% de los tejidos de próstata obtenidos en prostatectomía . Si bien se desconoce la importancia de estas lesiones, la presencia de infiltraciones extensas que reemplazan el tejido normal es más consistente con un diagnóstico de CLL/SLL que de CLL/SLL MBL. [9]

Diagnóstico diferencial

El factor clave que distingue CLL/SLL-MLB de recuento bajo, CLL/SLL-MLB de recuento alto y CLL/SLL es la cantidad de células B monoclonales circulantes, como se describió anteriormente. Sin embargo, los otros fenotipos de MLB pueden progresar y/o ser imitados por diversas neoplasias malignas de linfocitos de células B monoclonales. Los marcadores celulares clave y otros puntos que ayudan a distinguir los siguientes fenotipos de MBL de estas neoplasias malignas incluyen los siguientes (consulte la Tabla para comparar con células predecesoras no malignas):

Neoplasia linfoide in situ

La neoplasia linfoide in situ (ISLN), un trastorno de linfocitos recientemente categorizado por la Organización Mundial de la Salud (2016), tiene varias características en común con la MLB. Al igual que MBL, es un trastorno premaligno asintomático de las células B que se asocia con la circulación de estas células y puede progresar a linfoma folicular, linfoma de células del manto o CLL/SLL. ISLN se diferencia de MBL en que sus células B neoplásicas se acumulan en los folículos del tejido linfoide, generalmente circulan en cantidades muy bajas y presentan anomalías genéticas distintivas que difieren de las de MBL. La ISNL se diagnostica basándose y requiriendo el hallazgo de estas células B neoplásicas en los folículos linfoides. [20]

Tratamiento

La MBL de recuento bajo es un trastorno indolente que prácticamente en todos los individuos no progresa a una fase maligna. La supervivencia general en MBL de recuento bajo no difiere de la encontrada en individuos sanos de la misma edad. [2] MBL-MZ es una excepción a esta regla: este trastorno generalmente se presenta con recuentos elevados de células B monoclonales e independientemente del nivel de estos recuentos puede progresar a una fase maligna en un nivel mayor que el encontrado en otras formas de MBL. [6]

Dependiendo de su fenotipo (consulte la tabla anterior), la MBL con recuento alto progresa a CLL/SLL, linfoma de células del manto, linfoma folicular, linfoma de la zona marginal esplénica o linfoma/leucemia esplénica inclasificable a una tasa del 1-2% por año [21 ] mientras que MBL-MZ progresa a un linfoma de células B de la zona marginal, macroglobulinemia de Waldenström o leucemia de células peludas a una tasa de ~3% por año. [6] Los factores que predisponen a esta progresión en CLL/SLL MBL incluyen la expresión de la glicoproteína de la superficie celular CD38 en las células B monoclonales, la eliminación del brazo corto del cromosoma 17 en estas células, [4] altos niveles séricos de beta- 2 macroglobulina , [2] y niveles de células B circulantes >10x10 9 /L. [9] Hay relativamente poca información sobre las características que promueven la progresión de MBL con CLL/SLL atípica, MBL sin CLL/SLL y MBL-MZ a sus respectivos linfomas. [ cita necesaria ]

Las personas con un recuento alto de MBL (estudios basados ​​principalmente en el fenotipo CLL/SLL) tienen un mayor riesgo de desarrollar: 1) cánceres de mama, pulmón y tracto gastrointestinal en hasta el 13 % de todos los casos; 2) anemia hemolítica autoinmune y púrpura trombocitopénica inmune ; 3) enfermedad renal inexplicable manifestada por enfermedad renal crónica y/o síndrome nefrótico ; y 4) infecciones graves. [2] Mientras que estudios anteriores sugirieron que sólo un recuento muy alto de MBL (es decir, >10x10 9 células B/L) se asociaba con una disminución en la supervivencia, [2] estudios más recientes indican que un recuento alto de MBL (es decir, (es decir, > 0,5x10 9 células B/L) muestran una supervivencia general más corta [2] Además de tener un número muy alto de células B, los pacientes con CLL/SLL MLB con recuento alto cuyo clon de células B monoclonales carece de muciones en los genes IGVH (. consulte la sección anterior sobre anomalías del genoma) o cuya |β 2 macroglobulina está elevada tienen una supervivencia más corta. Sin embargo, los tiempos de supervivencia más cortos en MBL con CLL/SLL con recuento alto no aparecen debido a su progresión a CLL/SLL. la supervivencia aparece debido a la susceptibilidad de los trastornos a infecciones graves, otros tipos de cánceres, citopenias inmunitarias y enfermedades renales [2] .

Los tratamientos recomendados para pacientes con recuento alto de MBL [9] y MBL-MZ [6] incluyen evaluaciones de seguimiento anuales para evaluar la progresión maligna de su trastorno y el desarrollo de otras formas de cáncer, infecciones, citopenias inmunitarias y enfermedad renal. También puede ser beneficioso garantizar que los pacientes con un recuento alto de MLB estén al día con las vacunas, incluidas las de la influenza, la neumonía neumocócica y el tétanos, antes de que su sistema inmunológico esté más gravemente comprometido debido a la progresión de su trastorno. En todos los casos se deben evitar las vacunas vivas en estos individuos. [2]

Ver también

Referencias

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