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Linfocitosis monoclonal de células B

La linfocitosis monoclonal de células B (MBL) es una afección asintomática en la que los individuos presentan niveles elevados en sangre de subtipos particulares de linfocitos monoclonales (es decir, un grupo aberrante y potencialmente maligno de linfocitos producidos por una sola célula ancestral). Este aumento debe persistir durante al menos 3 meses. [1] Los subtipos de linfocitos son células B que comparten ciertas características con los clones anormales de linfocitos que circulan en la leucemia linfocítica crónica/linfoma de linfocitos pequeños (LLC/LLP) o, con menor frecuencia, otros tipos de neoplasias malignas de células B. Algunos individuos con estas células B circulantes desarrollan LLC/LLP o los tipos de linfoma indicados por sus células B monoclonales circulantes. Por lo tanto, la MBL es un trastorno premaligno [2]

En 2017, la Organización Mundial de la Salud (OMS) reclasificó la MBL como una entidad distinta en la que los individuos tienen: 1) un número excesivo de células B monoclonales circulantes ; 2) falta de evidencia de linfadenopatía , organomegalia u otras afectaciones tisulares causadas por estas células; 3) ninguna característica de ninguna otra enfermedad linfoproliferativa de células B como uno de los linfomas de células B ; y 4) evidencia de que estas células tienen un fenotipo CLL/SLL, CLL/SLL atípico o no CLL/SLL basado en la expresión de ciertas proteínas marcadoras de estas células. [3] [4] Un cuarto fenotipo de MBL, la linfocitosis de células B monoclonales-zona marginal (es decir, MBL-MZ) parece estar surgiendo como una forma distinta de MBL no CLL/SLL. [2]

Las MBL se dividen en dos grupos: las MBL de recuento bajo tienen recuentos de células B en sangre <0,5 x 9 células/ litro (es decir, 0,5 x 9 /L), mientras que las MBL de recuento alto tienen recuentos de células B en sangre ≥0,5 x 9 /L pero <5 x 10 9 /L. [5] Mientras que las MBL de recuento bajo no progresan a una enfermedad maligna, las MBL de recuento alto lo hacen a una tasa de 1-2% por año. [3] La MLP-MZ es una excepción a esta regla, ya que generalmente se asocia con recuentos de células B >3 x 10 9 /L y todos los casos, independientemente del recuento de células B, tienen un riesgo algo mayor de progresar a una etapa maligna. [6]

La incidencia de todos los fenotipos de MBL aumenta con la edad y es sorprendentemente alta en los ancianos. Por debajo de los 40 años, la incidencia de MBL es <1% de la población general en la mayoría de los países, pero por encima de esta edad se encuentra en ~10% de todos los individuos. La incidencia del trastorno en individuos >90 puede ser tan alta como 75%. La edad junto con los recuentos sanguíneos de células B, el fenotipo de MBL y ciertas anomalías genómicas en las células B monoclonales son consideraciones críticas para evaluar las implicaciones clínicas de MBL y su necesidad de tratamiento. [2]

Fenotipos de MBL

La MBL se divide en tres fenotipos que se distinguen según las proteínas marcadoras de la superficie celular que expresan, a saber, los fenotipos CLL/SLL, CLL/SLL atípicos y no CLL/SLL. Estos marcadores son: CD5 , CD19 , CD20 , CD23 e inmunoglobulinas (Ig) (ya sean cadenas ligeras de Ig o Ig completas, es decir, cadenas ligeras unidas a cadenas pesadas de Ig) . [2] [3] Distinguir entre estos fenotipos es importante porque progresan a diferentes neoplasias malignas de linfocitos. La siguiente tabla proporciona los marcadores para los tres fenotipos de MLB con (+) indicando la expresión (ya sea tenue, moderada o brillante dependiendo de la intensidad de su expresión), (−) indicando la ausencia de expresión y na indicando no aplicable según lo determinado usando sondas fluorescentes que se unen a las proteínas marcadoras. La detección de la unión de la sonda fluorescente por las células requiere el uso de citometría de flujo empleando preferiblemente de 6 a 8 sondas fluorescentes diferentes que se unen a diferentes marcadores en 5 millones de células de la sangre del paciente. La tabla también incluye el porcentaje de casos de MLB con el fenotipo y las neoplasias malignas a las que progresan. [7]

Linfocitosis monoclonal de células B de la zona marginal

Los casos de MBL no CLL/SLL en los que las células B monoclonales no expresan CD5, CD23, CD10 o CD103 pero expresan fuertemente CD79B e Ig de cadena ligera se han designado tentativamente como que tienen linfocitosis de células B monoclonales de la zona marginal (es decir, CBL-MZ ). Este término se utiliza porque los linfocitos B de la zona marginal normales expresan estos marcadores. Los individuos con CBL-MZ comúnmente presentan: recuentos sanguíneos de células B que son extremadamente altos (>4.0x10 9 ; rango 3.0x10 9 /L a 37.1x10 9 /L);, [6] representan un gran porcentaje de casos que de otra manera se designarían como MLB no CLL/SLL; [2] a menudo tienen una gammapatía monoclonal IgM , es decir, altos niveles sanguíneos de un anticuerpo monoclonal IgM ; y además de la gammapatía IgM, otras características que se observan en la macroglobulinemia de Waldenström y la gammapatía monoclonal IgM de significado incierto . Estos individuos tienen más probabilidades que aquellos con otros tipos de MBL de que su trastorno progrese a una malignidad. Estas malignidades parecen haber sido principalmente linfomas de células B de la zona marginal del bazo , linfoma/leucemia esplénico inclasificable, leucemia de células pilosas y posiblemente macroglobulinemia de Waldenström. La MBL-MZ requiere más estudios para evaluar sus frecuencias, tasa de progresión a malignidad y tratamiento. [6]

Fisiopatología

Anormalidades del genoma

La mayoría de los estudios sobre las anomalías genómicas en la leucemia mieloide crónica no distinguen entre los fenotipos del trastorno. Sin embargo, los estudios familiares han descubierto que los factores hereditarios pueden contribuir al desarrollo de la leucemia mieloide crónica/leucemia mieloide crónica (LMB) específicamente. [10] De todas las neoplasias hematológicas, la leucemia mieloide crónica/leucemia mieloide crónica es la que tiene más probabilidades de afectar a varios miembros de la familia, con estimaciones de leucemia mieloide crónica/leucemia mieloide crónica familiar que oscilan entre el 6 y el 10 % de todos los casos de leucemia mieloide crónica/leucemia mieloide crónica. Alrededor del 18 % de los familiares de primer grado de individuos con leucemia mieloide crónica/leucemia mieloide crónica familiar y aproximadamente el 16 % de los familiares cercanos de pacientes con leucemia mieloide crónica/leucemia mieloide crónica no hereditaria tienen leucemia mieloide crónica/leucemia mieloide crónica. [9] Estas asociaciones sugieren firmemente que las anomalías genómicas hereditarias contribuyen al desarrollo de la leucemia mieloide crónica/leucemia mieloide crónica y, posiblemente, a la progresión de este trastorno a leucemia mieloide crónica/leucemia mieloide crónica. [9] [11]

Anormalidades cromosómicas , polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, es decir, sustituciones de un solo nucleótido en una secuencia de ADN en una posición específica en el genoma) y mutaciones genéticas , mientras que cada uno ocurre en <15% de los casos, [12] están presentes en CLL/SLL MBL y hasta cierto punto son similares a los encontrados en CLL/SLL. Por ejemplo, la posición 21.33 a 22.2 en el brazo largo (es decir, "q") del cromosoma 13 es un locus de susceptibilidad potencial para CLL/SLL familiar. Este locus ha sido identificado no sólo en individuos con CLL/SLL familiar sino también en sus parientes consanguíneos que tienen CLL/SLL MBL. [11] Más de 20 SNP son factores de riesgo confirmados para el desarrollo de CLL/SLL; al menos 6 de estos también son factores de riesgo para CLL/SLL MBL. [9] Finalmente, los siguientes estudios se realizaron en individuos definidos como portadores de MBL pero que no dieron su fenotipo. Aquí, se presume que estos pacientes tienen el fenotipo MBL CLL/SLL. Los individuos con MBL de recuento bajo y alto compartían con los pacientes CLL/SLL muchas anomalías genómicas, incluyendo: deleciones del brazo largo (es decir, brazo "q") de los cromosomas 11 y 13; deleción del brazo corto (es decir, brazo "p") del cromosoma 17; trisomía del cromosoma 12; y mutaciones en los genes NOTCH1 , BIRC3 , SF3B1 , MYD88 , ATM y TP53 . En general, la presencia y frecuencia de las mutaciones en MBL de recuento alto fueron más cercanas que las de MLB de recuento bajo en parecerse a las de CLL/SLL. [2] Los tres grupos tenían mutaciones en la región IGH@ del cromosoma 14. Esta región contiene el gen complejo que codifica la región VDJ del componente de cadena pesada de los anticuerpos . Entre estas mutaciones, IVGH4-59/61 muta con mayor frecuencia en MBL de recuento bajo, mientras que IGHV1-69, IGH2-5, IGHV3-23, IGH23-33, IGHV3-48 e IGHV4-34 mutan con mayor frecuencia en MBL de recuento alto y CLL/SLL. [2] [9] Finalmente, las anomalías genéticas como la deleción del brazo q en el cromosoma 13 que se encuentra en MBL de recuento bajo se asocian más comúnmente con un pronóstico favorable en CLL/SLL, mientras que las que se encuentran en MBL de recuento alto, por ejemplo, deleciones en el brazo q del cromosoma 11 o el brazo p del cromosoma 17 [13] se asocian comúnmente con pronósticos desfavorables en CLL/SLL. [9]

Los individuos con MBL-MZ tienen células B monoclonales que portan anomalías genómicas complejas y distintivas, como deleciones y translocaciones que involucran el cromosoma 7, presencia de un isocromosoma 17 y, raramente, mutaciones en los genes NOTCH2 y KLF2 . [6] Algunas de estas anomalías genómicas son similares a las encontradas en los linfomas de la zona marginal esplénica y algunos de los pacientes con MBL-MZ que portaban estas anomalías desarrollaron este linfoma. [2] Las anomalías genéticas en los MBL atípicos y no CLL/SLL no han sido bien definidas. [ cita requerida ]

Los estudios citados sugieren que hay una acumulación gradual de anomalías genómicas que conducen a MBL y MBL-MZ CLL/SLL y luego a malignidad manifiesta. [9] Se presume que acumulaciones similares conducen al desarrollo de MLB atípica y no Cll/SLL y luego a sus respectivas malignidades. [6] Sin embargo, dada la cantidad y diversidad de estas anomalías, no está claro cuáles son los determinantes críticos de estos trastornos. [2] Un modelo reciente basado en estudios de laboratorio de células B CD19 + normales, células MBL CLL/SLL monoclonales y células malignas CLL/SLL encontró que su acumulación de anomalías genómicas puede ser causada por el aumento progresivo de: 1) roturas de doble cadena en el ADN , 2) activación de mecanismos de reparación del ADN propensos a errores de unión de extremos no homólogos y 3) acumulación consecuente de anomalías genómicas que promueven el desarrollo clonal, la supervivencia, la proliferación y, en última instancia, la malignidad de las células B involucradas. [14]

Enfermedades infecciosas

Los estudios han identificado MBL en ~30% de los pacientes infectados con el virus de la hepatitis C , encontraron mayores riesgos de CLL/SLL-MLB en pacientes con neumonía y menor riesgo de CLL/CSS MBL en pacientes que han sido vacunados contra la gripe o la neumonía. El herpes zóster y varias infecciones del tracto respiratorio superior también se consideran factores de riesgo para desarrollar CLL/SLL MBL. Parece posible que los patógenos involucrados en estas enfermedades proporcionen antígenos que estimulen el desarrollo de MBL, aunque se requieren más estudios para explorar esta hipótesis más a fondo. [9]

Transfusión de sangre

Un estudio diagnosticó leucemia mieloide crónica (LMB) en el 0,14 % de los donantes de sangre y sugirió la posibilidad de que la MBL se transmita a través de transfusiones de sangre . [15] Esta preocupación, así como la preocupación por la transmisión de LLC/LLP en transfusiones de sangre de pacientes con LLC/LLP se ha expresado en otros lugares. [16] Sin embargo, un estudio realizado en Suecia y Dinamarca sobre 7.413 receptores de sangre de 796 donantes diagnosticados con LLC/LLP no encontró evidencia de agrupamiento de LLC/LLP entre los receptores de sangre de estos donantes. Por lo tanto, parece que la LLC/LLP y, por implicación, la MBL de LLC/LLP tienen poca o ninguna capacidad de transmitirse por transfusiones de sangre, al menos cuando los donantes y los receptores no están relacionados. [17]

Trasplante de médula ósea

Se han notificado casos raros de leucemia mieloide crónica en personas que reciben un trasplante autólogo de médula ósea de células madre de donantes con leucemia mieloide crónica. Actualmente, el riesgo de este desarrollo no está claro y requiere más estudios. En aquellos casos especiales en los que se utilizan donantes emparentados para el trasplante, puede ser útil examinar a estos donantes para detectar la leucemia mieloide crónica. [9]

Diagnóstico

Recuento de células B en sangre

Las personas con MBL suelen presentar aumentos inexplicables en los recuentos de linfocitos en sangre (es decir, linfocitosis ). Las causas más comunes de linfocitosis son infecciones virales , enfermedades autoinmunes (en particular, enfermedades del tejido conectivo ), reacciones de hipersensibilidad , reacciones de estrés agudo y esplenectomía previa . [9] A diferencia de muchas personas con linfocitosis debido a los últimos trastornos, las personas con MBL son asintomáticas, pueden tener antecedentes familiares de LLC/SLL, suelen tener >40 años y pueden tener antecedentes de infecciones graves (los MBL de recuento alto tienen aproximadamente 3 veces más probabilidades que los controles sanos de la misma edad de tener antecedentes de infecciones graves y hospitalizaciones relacionadas con infecciones [9] ). [2] El diagnóstico de MBL en estos pacientes depende de encontrar 0,5-5x109 células B monoclonales que expresen los marcadores característicos de MLB LLC/SLL, MLB LLC/SLL atípica, MLB no LLC/SLL o MLB-MZ. [3] Sin embargo, los individuos con CBL-MZ comúnmente presentan recuentos sanguíneos de células B extremadamente altos (>4,0x10 9 ; rango 3,0x10 9 /L a 37,1x10 9 /L); [2] y pueden tener una gammapatía monoclonal IgM . [6]

Afectación de la médula ósea

La mayoría de los pacientes con leucemia mieloide crónica presentan en el momento de la presentación un infiltrado anormal de células B monoclonales en la médula ósea, determinado mediante biopsia . Estas células B representan un valor medio de ~20% de todas las células nucleadas en la médula ósea. Independientemente del porcentaje de estas células, la presencia de células B monoclonales en la médula ósea no parece influir en la progresión maligna de la leucemia mieloide crónica [9] y no forma parte de los criterios utilizados para diagnosticar el trastorno. [3]

MBL nodal

Los pacientes con MBL pueden presentar linfadenopatía asintomática (es decir, ganglios linfáticos agrandados o de consistencia anormal). En un estudio, ~42% de los pacientes con MBL tenían ganglios linfáticos agrandados detectados por tomografías computarizadas . No obstante, la tasa de progresión a enfermedad maligna de estos pacientes no difiere de la de los pacientes con MBL que tenían tomografías computarizadas normales. Sin embargo, los pacientes que tienen ganglios linfáticos muy agrandados (es decir, >1,5 centímetros ) (cm) en el examen físico tienen un mayor riesgo de progresión. Se ha recomendado que los pacientes con ≥1 ganglio linfático mayor de 1,5 cm sean diagnosticados con LLC/LLP, que los pacientes con ganglios linfáticos de ≤1,5 ​​cm de tamaño sean diagnosticados con MBL normal y que las tomografías computarizadas no se deben utilizar para diagnosticar o estadificar la MBL. [9]

MBL con citopenia autoinmune

En raras ocasiones, los pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) pueden presentar citopenias inducidas por enfermedades autoinmunes, como anemia hemolítica (reducción del número de glóbulos rojos circulantes ) o púrpura trombocitopénica (reducción del número de plaquetas circulantes ). [2] En el pasado, los casos de leucemia mieloide crónica (LMC)/leucemia mieloide crónica (LMC) asociada a una enfermedad autoinmune se diagnosticaban como leucemia mieloide crónica/leucemia mieloide crónica (LMC). Sin embargo, los pacientes con estos trastornos autoinmunes que tienen clones de células B muy pequeños o bien nunca desarrollan una neoplasia maligna linfocítica o, en raras ocasiones, lo hacen y sólo después de muchos años. En consecuencia, ahora se reconoce ampliamente que dichos casos, cuando se asocian con un número muy pequeño de células B monoclonales, se diagnostican mejor como leucemia mieloide crónica/leucemia mieloide crónica (LMC)/leucemia mieloide crónica (LMC) con citopenia autoinmune en lugar de leucemia mieloide crónica/leucemia mieloide crónica. [9]

MBL basado en tejido

Se han encontrado células B monoclonales de fenotipo CLL/SLL utilizando métodos sensibles de citometría de flujo en varios tejidos. [3] Se han identificado como infiltrados en el 1,9 % de las biopsias de hígado y el 0,4 % de los tejidos de próstata obtenidos en prostatectomías . Si bien se desconoce la importancia de estas lesiones, la presencia de infiltraciones extensas que reemplazan el tejido normal es más consistente con un diagnóstico de CLL/SLL que de MBL de CLL/SLL. [9]

Diagnóstico diferencial

El factor clave que distingue a la LLC/SLL-MLB de recuento bajo, la LLC/SLL-MLB de recuento alto y la LLC/SLL es el número de células B monoclonales circulantes, como se describió anteriormente. Sin embargo, los otros fenotipos de MLB pueden progresar a y/o ser imitados por varias neoplasias malignas de linfocitos B monoclonales. Los marcadores celulares clave y otros puntos que ayudan a distinguir los siguientes fenotipos de MBL de estas neoplasias malignas incluyen los siguientes (consulte la Tabla para ver las comparaciones con células predecesoras no malignas):

In situneoplasia linfoide

La neoplasia linfoide in situ (ISLN), un trastorno linfocítico recientemente categorizado por la Organización Mundial de la Salud (2016), tiene varias características en común con la MLB. Al igual que la MBL, es un trastorno premaligno asintomático de las células B que se asocia con la circulación de estas células y puede progresar a linfoma folicular, linfoma de células del manto o LLC/SLL. La ISLN se diferencia de la MBL en que sus células B neoplásicas se acumulan en los folículos del tejido linfoide, generalmente circulan en cantidades muy bajas y presentan anomalías genéticas distintivas que difieren de las de la MBL. La ISNL se diagnostica basándose en el hallazgo de estas células B neoplásicas en los folículos linfoides y requiriendo dicho hallazgo. [20]

Tratamiento

La leucemia mieloide crónica (LMC) es un trastorno indolente que en prácticamente todos los individuos no progresa a una fase maligna. La supervivencia general en los pacientes con LMC de recuento bajo no difiere de la observada en individuos sanos de la misma edad. [2] La MBL-MZ es una excepción a esta regla: este trastorno generalmente se presenta con recuentos altos de células B monoclonales e independientemente del nivel de estos recuentos, puede progresar a una fase maligna a una tasa mayor que la observada en otras formas de LMC. [6]

Dependiendo de su fenotipo (ver la Tabla anterior), el MBL de recuento alto progresa a LLC/LLP, linfoma de células del manto, linfoma folicular, linfoma de la zona marginal esplénica o linfoma/leucemia esplénica no clasificable a una tasa de 1-2% por año [21] mientras que el MBL-MZ progresa a un linfoma de células B de la zona marginal, macroglobulinemia de Waldenström o leucemia de células pilosas a un ~3% por año. [6] Los factores que predisponen a esta progresión en el MBL LLC/LLP incluyen la expresión de la glucoproteína de superficie celular CD38 en las células B monoclonales, la eliminación del brazo corto del cromosoma 17 en estas células, [4] altos niveles séricos de beta-2 macroglobulina , [2] y niveles de células B circulantes >10x10 9 /L. [9] Hay relativamente poca información sobre las características que promueven la progresión de los linfomas atípicos de CLL/SLL, los linfomas no CLL/SLL y los linfomas MBL-MZ a sus respectivos linfomas. [ cita requerida ]

Las personas con recuento alto de MBL (estudios basados ​​principalmente en el fenotipo CLL/SLL) tienen un mayor riesgo de desarrollar: 1) cánceres de mama, pulmón y tracto gastrointestinal en hasta el 13% de todos los casos; 2) anemia hemolítica autoinmune y púrpura trombocitopénica inmunitaria ; 3) enfermedad renal inexplicable manifestada por enfermedad renal crónica y/o síndrome nefrótico ; y 4) infecciones graves. [2] Mientras que estudios anteriores sugirieron que solo los MBL de recuento muy alto (es decir, >10x10 9 células B/L) se asociaron con una disminución en la supervivencia, [2] estudios más recientes indican que los MBL de recuento alto (es decir, (es decir, >0,5x10 9 células B/L) muestran una supervivencia general más corta. [2] Además de tener números muy altos de células B, los pacientes con MLB de LLC/SLL de recuento alto cuyo clon de célula B monoclonal carece de mutaciones en los genes IGVH (ver la sección anterior sobre anomalías del genoma) o cuya |β 2 macroglobulina está elevada tienen una supervivencia más corta. Sin embargo, los tiempos de supervivencia más cortos en MBL de LLC/SLL de recuento alto no parecen deberse a su progresión a LLC/SLL. Más bien, esta supervivencia más corta parece deberse a la susceptibilidad de los trastornos a infecciones graves, otros tipos de cánceres, citopenias inmunes y enfermedad renal. [2]

Los tratamientos recomendados para pacientes con recuento alto de MBL [9] y MBL-MZ [6] incluyen evaluaciones de seguimiento anuales para evaluar la progresión maligna de su trastorno y el desarrollo de otras formas de cáncer, infecciones, citopenias inmunitarias y enfermedad renal. También puede ser beneficioso garantizar que los pacientes con recuento alto de MLB estén al día con las vacunas, incluidas las de influenza, neumonía neumocócica y tétanos , antes de que su sistema inmunológico se vea más gravemente comprometido por la progresión de su trastorno. En todos los casos, se deben evitar las vacunas vivas en estos individuos. [2]

Véase también

Referencias

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