El cromosoma Filadelfia o translocación Filadelfia ( Ph ) es una anomalía genética específica en el cromosoma 22 de las células cancerosas de leucemia (en particular, las células de leucemia mieloide crónica (LMC)). Este cromosoma es defectuoso y anormalmente corto debido a la translocación recíproca , t(9;22)(q34;q11), de material genético entre el cromosoma 9 y el cromosoma 22 , y contiene un gen de fusión llamado BCR-ABL1 . Este gen es el gen ABL1 del cromosoma 9 yuxtapuesto a la región de punto de ruptura del gen BCR del cromosoma 22, que codifica una proteína híbrida: una proteína de señalización de tirosina quinasa que está "siempre activa", lo que hace que la célula se divida sin control al interrumpir la estabilidad del genoma y perjudicar varias vías de señalización que gobiernan el ciclo celular. [1]
La presencia de esta translocación es necesaria para el diagnóstico de LMC; en otras palabras, todos los casos de LMC son positivos para BCR-ABL1 . [2] (Algunos casos se confunden ya sea por una translocación críptica que es invisible en las preparaciones de cromosomas en banda G , o una translocación variante que involucra otro cromosoma o cromosomas así como el brazo largo de los cromosomas 9 y 22. Otras condiciones similares pero verdaderamente Ph-negativas se consideran neoplasias mieloproliferativas similares a la LMC. [3] ) Sin embargo, la presencia del cromosoma Filadelfia (Ph) no es suficientemente específica para diagnosticar LMC, ya que también se encuentra en la leucemia linfoblástica aguda [4] (también conocida como LLA, 25-30% de los casos en adultos y 2-10% de los casos pediátricos ) y ocasionalmente en la leucemia mielógena aguda (LMA) así como en la leucemia aguda de fenotipo mixto (LEMP).
El defecto cromosómico en el cromosoma Filadelfia es una translocación recíproca , en la que partes de dos cromosomas, 9 y 22, intercambian lugares. El resultado es que se crea un gen de fusión al yuxtaponer el gen ABL1 en el cromosoma 9 (región q34) a una parte del gen BCR (región de punto de ruptura) en el cromosoma 22 (región q11). Esta es una translocación recíproca, que crea un cromosoma 9 alargado (denominado cromosoma derivado, o der 9 ), y un cromosoma 22 truncado ( el cromosoma Filadelfia, 22q-). [5] [6] De acuerdo con el Sistema Internacional de Nomenclatura Citogenética Humana (ISCN), esta translocación cromosómica se designa como t(9;22)(q34;q11). El símbolo ABL1 se deriva de Abelson , el nombre de un virus de leucemia que transporta una proteína similar. El símbolo BCR se deriva de la región de punto de ruptura, un gen que codifica una proteína que actúa como un factor de intercambio de nucleótidos de guanina para las proteínas Rho GTPasa. [7]
La translocación da como resultado una fusión del gen oncogénico BCR-ABL1 que se puede encontrar en el cromosoma derivado más corto 22. Este gen codifica una proteína de fusión BCR-ABL1. Dependiendo de la ubicación precisa de la fusión, el peso molecular de esta proteína puede variar de 185 a 210 kDa . En consecuencia, la proteína de fusión híbrida BCR-ABL1 se conoce como p210 o p185.
Tres variantes clínicamente importantes codificadas por el gen de fusión son las isoformas p190, p210 y p230. [8] p190 generalmente se asocia con leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA), mientras que p210 generalmente se asocia con leucemia mieloide crónica pero también puede asociarse con LLA y LMA. [9] p230 generalmente se asocia con leucemia mieloide crónica asociada con neutrofilia y trombocitosis (LMC-N). [9] Además, la isoforma p190 también se puede expresar como una variante de empalme de p210. [10]
El gen ABL1 expresa una proteína asociada a la membrana, una tirosina quinasa , y la transcripción BCR-ABL1 también se traduce en una tirosina quinasa que contiene dominios de los genes BCR y ABL1 . La actividad de las tirosina quinasas se regula típicamente de manera autoinhibitoria, pero el gen de fusión BCR-ABL1 codifica una proteína que está "siempre activa" o activada constitutivamente, lo que conduce a una unión de ADN alterada y una división celular descontrolada (es decir, cáncer). Esto se debe a la sustitución de la región de la tapa miristoilada, que cuando está presente induce un cambio conformacional que vuelve inactivo el dominio de la quinasa, con una porción truncada de la proteína BCR. [11] Aunque la región BCR también expresa serina/treonina quinasas, la función de la tirosina quinasa es muy relevante para la terapia farmacológica. Como los dominios Y177 y CC del extremo N de BCR codifican la activación constitutiva de la quinasa ABL1, estas regiones son el objetivo de las terapias para regular a la baja la actividad de la quinasa BCR-ABL1. Los inhibidores de la tirosina quinasa específicos de dominios como CC, Y177 y Rho (como imatinib y sunitinib ) son medicamentos importantes contra una variedad de cánceres, incluidos la leucemia mieloide crónica (LMC), el carcinoma de células renales (CCR) y los tumores del estroma gastrointestinal (GIST).
La proteína BCR-ABL1 fusionada interactúa con la subunidad beta(c) del receptor de interleucina-3 y está moderada por un bucle de activación dentro de su dominio SH1, que se "activa" cuando se une al ATP y desencadena vías descendentes. La actividad de la tirosina quinasa ABL1 de BCR-ABL1 es elevada en relación con la ABL1 de tipo salvaje. [12] Dado que ABL activa una serie de proteínas y enzimas que controlan el ciclo celular , el resultado de la fusión BCR-ABL1 es acelerar la división celular. Además, inhibe la reparación del ADN , lo que causa inestabilidad genómica y potencialmente causa la temida crisis blástica en la LMC.
El gen de fusión BCR-ABL1 y la proteína codificada por el cromosoma Filadelfia afectan múltiples vías de señalización que inciden directamente en el potencial apoptótico, las tasas de división celular y las diferentes etapas del ciclo celular para lograr la proliferación descontrolada característica de la LMC y la LLA.
La señalización de citocinas y factores de crecimiento es particularmente vital para la supervivencia y proliferación de las células de leucemia mieloide en el microambiente de la médula ósea. La vía JAK/STAT modera muchos de estos efectores activando los STAT, que son factores de transcripción con la capacidad de modular los receptores de citocinas y los factores de crecimiento. JAK2 fosforila la proteína de fusión BCR-ABL en Y177 y estabiliza la proteína de fusión, fortaleciendo la señalización celular tumorigénica. Se ha demostrado que las mutaciones de JAK2 son fundamentales para las neoplasias mieloproliferativas y las quinasas JAK desempeñan un papel central en el impulso de las neoplasias hematológicas (JAK blood journal). Las terapias para la LLA y la LMC se han dirigido a JAK2, así como a BCR-ABL, utilizando nilotinib y ruxolitinib en modelos murinos para regular negativamente la señalización de citocinas corriente abajo silenciando la activación de la transcripción de STAT3 y STAT5 (appelmann et al.). La interacción entre JAK2 y BCR-ABL en estas neoplasias hematopoyéticas implica un papel importante de la señalización de citocinas mediada por JAK-STAT en la promoción del crecimiento de células leucémicas que exhiben el cromosoma Ph y la actividad de la tirosina quinasa BCR-ABL. Aunque se ha debatido la centralidad de la vía JAK2 para dirigir la proliferación en la LMC, se ha mantenido su papel como efector descendente de la tirosina quinasa BCR-ABL. Los impactos en el ciclo celular a través de JAK-STAT son en gran medida periféricos, pero al impactar directamente en el mantenimiento del nicho hematopoyético y su microambiente circundante, la regulación positiva de la señalización JAK-STAT por parte de BCR-ABL desempeña un papel importante en el mantenimiento del crecimiento y la división de las células leucémicas. [13] [14]
La vía Ras/MAPK/ERK transmite señales a los factores de transcripción nuclear y desempeña un papel en la regulación del control y la diferenciación del ciclo celular. En las células que contienen el cromosoma Ph, la tirosina quinasa BCR-ABL activa la vía RAS/RAF/MEK/ERK, lo que da lugar a una proliferación celular descontrolada a través de la transcripción génica en el núcleo. La tirosina quinasa BCR-ABL activa Ras a través de la fosforilación de la proteína GAB2, que depende de la fosforilación de Y177 ubicada en BCR. Se ha demostrado que Ras, en particular, es un objetivo importante de BCR-ABL1 en la LMC, ya que los mutantes de Ras en modelos murinos alteran el desarrollo de la LMC asociada con el gen BCR-ABL1 (Efecto de la inhibición de Ras en la hematopoyesis y la leucemogénesis de BCR/ABL). La vía Ras/RAF/MEK/ERK también está implicada en la sobreexpresión de osteopontina (OPN), que es importante para el mantenimiento del nicho de células madre hematopoyéticas, que influye indirectamente en la proliferación descontrolada característica de las células leucémicas. [15] Las células de fusión BCR-ABL también exhiben niveles constitutivamente altos de Ras activado unido a GTP, activando una vía de señalización dependiente de Ras que se ha demostrado que inhibe la apoptosis aguas abajo de BCR-ABL (Cortez et al.). Las interacciones con el receptor IL-3 también inducen la vía Ras/RAF/MEK/ERK a fosforilar factores de transcripción que desempeñan un papel en el impulso de la transición G1/S del ciclo celular. [16] [17] [18]
El gen c-Abl en células de tipo salvaje está implicado en la unión del ADN, que afecta a procesos como la transcripción del ADN, la reparación, la apoptosis y otros procesos subyacentes al ciclo celular. Si bien se ha debatido la naturaleza de esta interacción, existe evidencia que sugiere que c-Abl fosforila HIPK2 , una serina/treonina quinasa, en respuesta al daño del ADN y promueve la apoptosis en células normales. Por el contrario, se ha demostrado que la fusión BCR-ABL inhibe la apoptosis, pero su efecto sobre la unión del ADN en particular no está claro. [19] En la inhibición apoptótica, se ha demostrado que las células BCR-ABL son resistentes a la apoptosis inducida por fármacos, pero también tienen un perfil de expresión proapoptótica por mayores niveles de expresión de p53, p21 y Bax. Sin embargo, la función de estas proteínas proapoptóticas se ve afectada y la apoptosis no se lleva a cabo en estas células. El BCR-ABL también se ha visto implicado en la prevención del procesamiento de la caspasa 9 y la caspasa 3, lo que se suma al efecto inhibidor. [20] [21] Otro factor que previene la progresión del ciclo celular y la apoptosis es la eliminación del gen IKAROS , que se presenta en >80% de los casos de LLA con cromosoma Ph positivo. El gen IKAROS es fundamental para la detención del ciclo celular mediada por el receptor de células pre-B en las células de LLA positivas para Ph, que cuando se altera proporciona un mecanismo para la progresión descontrolada del ciclo celular y la proliferación de células defectuosas, tal como lo estimula la señalización de la tirosina quinasa BCR-ABL. [22]
El cromosoma Filadelfia se denomina cromosoma Ph (o Ph') y designa al cromosoma 22 acortado que codifica el gen de fusión BCR-ABL/proteína quinasa. Surge de la translocación, que se denomina t(9;22)(q34.1;q11.2) , entre el cromosoma 9 y el cromosoma 22, con roturas que ocurren en la región (3), banda (4), subbanda (1) del brazo largo (q) del cromosoma 9 y la región (1), banda (1), subbanda (2) del brazo largo (q) del cromosoma 22. Por lo tanto, los puntos de rotura del cromosoma se escriben como (9q34.1) y (22q11.2), respectivamente, utilizando los estándares ISCN.
A finales de los años 1990, la compañía farmacéutica Novartis (en aquel entonces conocida como Ciba Geigy) identificó el STI-571 ( imatinib , Gleevec/Glivec) en pruebas de alto rendimiento para inhibidores de la tirosina quinasa . Los ensayos clínicos posteriores dirigidos por el Dr. Brian J. Druker en la Oregon Health & Science University en colaboración con el Dr. Charles Sawyers y el Dr. Moshe Talpaz demostraron que el STI-571 inhibe la proliferación de células hematopoyéticas que expresan BCR-ABL. Aunque no erradicó las células de LMC, limitó en gran medida el crecimiento del clon tumoral y disminuyó el riesgo de la temida " crisis blástica ". [ cita requerida ] En 2000, el Dr. John Kuriyan determinó el mecanismo por el cual el STI-571 inhibe el dominio de la quinasa Abl. [23] Fue comercializado en 2001 por Novartis como mesilato de imatinib (Gleevec en EE. UU., Glivec en Europa).
Se están desarrollando otros inhibidores farmacológicos, que son más potentes y/o son activos contra los clones BCR-abl resistentes a Gleevec/Glivec emergentes en pacientes tratados. La mayoría de estos clones resistentes son mutaciones puntuales en la quinasa de BCR-abl. Los nuevos inhibidores incluyen dasatinib y nilotinib , que son significativamente más potentes que imatinib y pueden superar la resistencia. Las terapias combinadas con nilotinib y ruxolitnib también han demostrado éxito en la supresión de la resistencia al dirigirse simultáneamente a las etapas JAK-STAT y BCR-ABL. También se han identificado inhibidores de moléculas pequeñas, como el trióxido de arsénico y los análogos de geldanamicina , que regulan negativamente la traducción de la quinasa BCR-ABL y promueven su degradación por proteasa. [24] [25]
Se ha demostrado que el axitinib , un fármaco utilizado para tratar el carcinoma de células renales, es eficaz para inhibir la actividad de la quinasa Abl en pacientes con BCR-ABL1(T315I). [26] La mutación T315I en el gen de fusión confiere resistencia a otros inhibidores de la tirosina quinasa como el imatinib, sin embargo, el axitinib se ha utilizado con éxito para tratar a un paciente con LLA portador de esta mutación, así como células de LMC en cultivo.
El tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda Ph+ pediátrica con una combinación de quimioterapia estándar e inhibidores de RTK puede dar lugar a la remisión, [ cita requerida ] pero se desconoce su potencial curativo.
El asciminib (Scemblix) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en octubre de 2021. [27]
Una opción potencialmente curativa, pero riesgosa, para la leucemia linfoblástica aguda Ph+ o la leucemia mieloide crónica Ph+ pediátrica es el trasplante de médula ósea o de sangre del cordón umbilical , pero algunos prefieren la quimioterapia para lograr la primera remisión (CR1). Para algunos, el trasplante de médula ósea de un donante hermano compatible o de un donante no emparentado compatible puede ser la opción preferida cuando se obtiene la remisión.
El trasplante de sangre de cordón umbilical es una opción preferida por algunos pacientes cuando no se dispone de una compatibilidad de médula ósea de 10/10, y el trasplante de sangre de cordón umbilical puede tener algunas ventajas, incluida una menor incidencia de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), que es una complicación común y significativa del trasplante. Sin embargo, el trasplante con sangre de cordón umbilical a veces requiere períodos de tiempo más largos para el injerto, lo que puede aumentar el potencial de complicaciones debido a infecciones. Independientemente del tipo de trasplante, es posible que se produzcan recaídas y mortalidad relacionadas con el trasplante, y las tasas pueden cambiar a medida que mejoren los protocolos de tratamiento. Para la segunda remisión (CR2), si se logra, son posibles tanto la quimioterapia como el trasplante, y muchos médicos prefieren el trasplante. [ cita requerida ]
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) positiva para BCR-ABL tiene una tasa de supervivencia a 5 años que varía entre el 50% y el 75%, en estudios de la era de los inhibidores de la tirosina quinasa. [28]
El cromosoma Filadelfia fue descubierto y descrito por primera vez en 1959 por David Hungerford en el Instituto de Investigación del Cáncer del Hospital Lankenau , que se fusionó con el Hospital Oncológico Americano en 1974 para crear el Centro Oncológico Fox Chase , [29] junto con Peter Nowell de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania . La anomalía genética que encontraron Hungerford y Nowell recibió el nombre de la ciudad en la que estaban ubicadas ambas organizaciones. [1] [30] [29] [31] Y, por lo tanto, este es un ejemplo típico de un topónimo médico .
Hungerford estaba escribiendo su tesis doctoral sobre cromosomas en un laboratorio de genética en lo que entonces era el Instituto de Investigación del Cáncer en el Instituto de Investigación del Hospital Lankenau [29] y detectó un defecto en los cromosomas de las células sanguíneas de pacientes con leucemia. Esta observación fundacional fue el primer defecto genético que se relacionó con un cáncer humano específico. Nowell era un patólogo de la Universidad de Pensilvania que también estaba estudiando células de leucemia bajo el microscopio cuando notó células con este defecto genético en el acto de dividirse. Para su sorpresa, sus cromosomas, generalmente una maraña indistinta, eran visibles como estructuras separadas. Al buscar un experto en cromosomas, Nowell encontró a Hungerford localmente en Lankenau. Mientras realizaba sus estudios microscópicos, Hungerford amplió sus observaciones con el descubrimiento de que ciertas células de leucemia tenían un cromosoma 22 anormalmente corto. Posteriormente, la mutación que observó se conoció como el cromosoma Filadelfia.
En 1973, Janet Rowley de la Universidad de Chicago identificó el mecanismo por el cual el cromosoma Filadelfia surge como una translocación. [1] [32] [33]
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