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Genoma humano

El genoma humano es un conjunto completo de secuencias de ácidos nucleicos para humanos, codificado como el ADN dentro de cada uno de los 24 cromosomas distintos en el núcleo celular. Una pequeña molécula de ADN se encuentra dentro de las mitocondrias individuales . Estas suelen tratarse por separado como el genoma nuclear y el genoma mitocondrial . [1] Los genomas humanos incluyen tanto secuencias de ADN codificantes de proteínas como varios tipos de ADN que no codifican proteínas . Este último es una categoría diversa que incluye el ADN que codifica ARN no traducido, como el ARN ribosómico , el ARN de transferencia , las ribozimas , los ARN nucleares pequeños y varios tipos de ARN reguladores . También incluye promotores y sus elementos reguladores de genes asociados , ADN que desempeña funciones estructurales y replicativas, como regiones de andamiaje , telómeros , centrómeros y orígenes de replicación , además de un gran número de elementos transponibles , ADN viral insertado , pseudogenes no funcionales y secuencias simples y altamente repetitivas . Los intrones constituyen un gran porcentaje del ADN no codificante . Parte de este ADN no codificante es ADN basura no funcional , como los pseudogenes, pero no existe un consenso firme sobre la cantidad total de ADN basura.

Aunque la secuencia del genoma humano se ha determinado completamente mediante la secuenciación del ADN en 2022 (incluido el metiloma ), aún no se comprende del todo. La mayoría de los genes , pero no todos, se han identificado mediante una combinación de enfoques experimentales y bioinformáticos de alto rendimiento , pero aún queda mucho trabajo por hacer para dilucidar mejor las funciones biológicas de sus productos proteicos y de ARN .

Tamaño del genoma humano

En 2000, los científicos informaron de la secuenciación del 88% del genoma humano, [2] pero en 2020, todavía faltaba al menos el 8%. [3] En 2021, los científicos informaron de la secuenciación de un genoma femenino completo (es decir, sin el cromosoma Y). [4] [3] El cromosoma Y humano , que consta de 62.460.029 pares de bases de una línea celular diferente y que se encuentra en todos los varones, se secuenció por completo en enero de 2022. [5]

La versión actual del genoma de referencia estándar se llama GRCh38.p14 (julio de 2023). Consta de 22 autosomas más una copia del cromosoma X y una copia del cromosoma Y. Contiene aproximadamente 3.100 millones de pares de bases (3,1 Gb o 3,1 x 10 9 pb). [6] Esto representa el tamaño de un genoma compuesto basado en datos de varios individuos, pero es un buen indicio de la cantidad típica de ADN en un conjunto haploide de cromosomas porque el cromosoma Y es bastante pequeño. [7] La ​​mayoría de las células humanas son diploides, por lo que contienen el doble de ADN (~6.200 millones de pares de bases).

En 2023 se publicó un borrador de referencia del pangenoma humano. [8] Se basa en 47 genomas de personas de diversas etnias. [8] Hay planes en marcha para una referencia mejorada que capture aún más biodiversidad a partir de una muestra aún más amplia. [8]

Si bien existen diferencias significativas entre los genomas de los individuos humanos (del orden del 0,1% debido a variantes de un solo nucleótido [9] y del 0,6% cuando se consideran los indels ), [10] estas son considerablemente más pequeñas que las diferencias entre los humanos y sus parientes vivos más cercanos, los bonobos y los chimpancés (~1,1% de variantes fijas de un solo nucleótido [11] y 4% cuando se incluyen los indels). [12]

Organización molecular y contenido genético

La longitud total del genoma humano de referencia no representa la secuencia de ningún individuo específico ni la secuencia de todo el ADN que se encuentra dentro de una célula. El genoma humano de referencia solo incluye una copia de cada uno de los autosomas homólogos pareados más una copia de cada uno de los dos cromosomas sexuales (X e Y). La cantidad total de ADN en este genoma de referencia es de 3.1 mil millones de pares de bases (3,1 Gb). [13]

Genes codificadores de proteínas

Las secuencias codificantes de proteínas representan el componente más estudiado y mejor comprendido del genoma humano. Estas secuencias conducen en última instancia a la producción de todas las proteínas humanas , aunque varios procesos biológicos (por ejemplo, reordenamientos del ADN y empalmes alternativos de pre-ARNm ) pueden conducir a la producción de muchas más proteínas únicas que el número de genes codificantes de proteínas.

El genoma de referencia humano contiene entre 19.000 y 20.000 genes codificadores de proteínas. [14] [15] [16] [17] Estos genes contienen un promedio de 10 intrones y el tamaño promedio de un intrón es de aproximadamente 6 kb (6.000 pb). [18] Esto significa que el tamaño promedio de un gen codificador de proteínas es de aproximadamente 62 kb y estos genes ocupan aproximadamente el 40% del genoma. [19]

Las secuencias de exones consisten en ADN codificante y regiones no traducidas (UTR) en cada extremo del ARNm maduro. La cantidad total de ADN codificante es de alrededor del 1-2% del genoma. [20] [18]

Muchas personas dividen el genoma en ADN codificante y no codificante basándose en la idea de que el ADN codificante es el componente funcional más importante del genoma. Aproximadamente el 98-99% del genoma humano es ADN no codificante.

Genes no codificantes

Las moléculas de ARN no codificante desempeñan muchas funciones esenciales en las células, especialmente en las numerosas reacciones de síntesis de proteínas y procesamiento del ARN . Los genes no codificantes incluyen los de ARNt , ARN ribosómico , microARN , ARNsn y ARN largos no codificantes (lncRNA). [21] [22] [23] [24] El número de genes no codificantes notificados sigue aumentando lentamente, pero aún no se ha determinado el número exacto en el genoma humano. Se cree que muchos ARN no son funcionales. [25]

Muchos ARNnc son elementos críticos en la regulación y expresión de genes. El ARN no codificante también contribuye a la epigenética, la transcripción, el empalme del ARN y la maquinaria de traducción. El papel del ARN en la regulación genética y la enfermedad ofrece un nuevo nivel potencial de complejidad genómica inexplorada. [26]

Pseudogenes

Los pseudogenes son copias inactivas de genes codificadores de proteínas, a menudo generados por duplicación genética , que se han vuelto no funcionales debido a la acumulación de mutaciones inactivadoras. El número de pseudogenes en el genoma humano es del orden de 13.000, [27] y en algunos cromosomas es casi el mismo que el número de genes codificadores de proteínas funcionales. La duplicación genética es un mecanismo importante a través del cual se genera nuevo material genético durante la evolución molecular .

Por ejemplo, la familia de genes del receptor olfativo es uno de los ejemplos mejor documentados de pseudogenes en el genoma humano. Más del 60 por ciento de los genes de esta familia son pseudogenes no funcionales en los seres humanos. En comparación, solo el 20 por ciento de los genes de la familia de genes del receptor olfativo del ratón son pseudogenes. Las investigaciones sugieren que se trata de una característica específica de la especie, ya que los primates más estrechamente relacionados tienen proporcionalmente menos pseudogenes. Este descubrimiento genético ayuda a explicar el sentido del olfato menos agudo en los seres humanos en relación con otros mamíferos. [28]

Secuencias de ADN reguladoras

El genoma humano tiene muchas secuencias reguladoras diferentes que son cruciales para controlar la expresión génica . Estimaciones conservadoras indican que estas secuencias constituyen el 8% del genoma, [29] sin embargo, extrapolaciones del proyecto ENCODE indican que el 20% [30] o más [31] del genoma son secuencias reguladoras génicas. Algunos tipos de ADN no codificante son "interruptores" genéticos que no codifican proteínas, pero sí regulan cuándo y dónde se expresan los genes (llamados potenciadores ). [32]

Las secuencias reguladoras se conocen desde finales de los años 1960. [33] La primera identificación de secuencias reguladoras en el genoma humano se basó en la tecnología del ADN recombinante. [34] Más tarde, con la llegada de la secuenciación genómica, la identificación de estas secuencias se pudo inferir por conservación evolutiva. La rama evolutiva entre los primates y el ratón , por ejemplo, ocurrió hace 70-90 millones de años. [35] Por lo tanto, las comparaciones por computadora de secuencias genéticas que identifiquen secuencias no codificantes conservadas serán una indicación de su importancia en funciones como la regulación genética. [36]

Se han secuenciado otros genomas con la misma intención de ayudar a los métodos guiados por la conservación, por ejemplo, el genoma del pez globo . [37] Sin embargo, las secuencias reguladoras desaparecen y vuelven a evolucionar durante la evolución a un ritmo elevado. [38] [39] [40]

A partir de 2012, los esfuerzos se han centrado en encontrar interacciones entre el ADN y las proteínas reguladoras mediante la técnica ChIP-Seq , o huecos donde el ADN no está empaquetado por histonas ( sitios hipersensibles a la DNasa ), los cuales indican dónde hay secuencias reguladoras activas en el tipo de célula investigado. [29]

Secuencias repetitivas de ADN

Las secuencias repetitivas de ADN comprenden aproximadamente el 50% del genoma humano. [41]

Alrededor del 8% del genoma humano consiste en matrices de ADN en tándem o repeticiones en tándem, secuencias repetidas de baja complejidad que tienen múltiples copias adyacentes (por ejemplo, "CAGCAGCAG..."). [42] Las secuencias en tándem pueden tener longitudes variables, desde dos nucleótidos hasta decenas de nucleótidos. Estas secuencias son muy variables, incluso entre individuos estrechamente relacionados, y por eso se utilizan para pruebas de ADN genealógicas y análisis de ADN forense . [43]

Las secuencias repetidas de menos de diez nucleótidos (por ejemplo, la repetición de dinucleótido (AC) n ) se denominan secuencias microsatélites. Entre las secuencias microsatélites, las repeticiones de trinucleótidos son de particular importancia, ya que a veces se producen dentro de las regiones codificantes de los genes para las proteínas y pueden conducir a trastornos genéticos. Por ejemplo, la enfermedad de Huntington es el resultado de una expansión de la repetición de trinucleótido (CAG) n dentro del gen huntingtina en el cromosoma humano 4. Los telómeros (los extremos de los cromosomas lineales) terminan con una repetición de hexanucleótido microsatélite de la secuencia (TTAGGG) n . [ cita requerida ]

Las repeticiones en tándem de secuencias más largas (conjuntos de secuencias repetidas de entre 10 y 60 nucleótidos de longitud) se denominan minisatélites . [44]

Los elementos genéticos transponibles , secuencias de ADN que pueden replicarse e insertar copias de sí mismas en otras ubicaciones dentro de un genoma huésped, son un componente abundante en el genoma humano. El linaje de transposones más abundante, Alu , tiene alrededor de 50.000 copias activas, [45] y se puede insertar en regiones intragénicas e intergénicas. [46] Otro linaje, LINE-1, tiene alrededor de 100 copias activas por genoma (el número varía entre personas). [47] Junto con reliquias no funcionales de antiguos transposones, representan más de la mitad del ADN humano total. [48] A veces llamados "genes saltarines", los transposones han jugado un papel importante en la escultura del genoma humano. Algunas de estas secuencias representan retrovirus endógenos , copias de ADN de secuencias virales que se han integrado permanentemente en el genoma y ahora se transmiten a las generaciones sucesivas. También hay una cantidad significativa de retrovirus en el ADN humano , de los cuales al menos 3 han demostrado tener una función importante (es decir, HERV-K funcional similar al VIH ; los genes de la envoltura de los virus no funcionales HERV-W y HERV-FRD desempeñan un papel en la formación de la placenta al inducir la fusión célula-célula).

Los elementos móviles dentro del genoma humano se pueden clasificar en retrotransposones LTR (8,3% del genoma total), SINE (13,1% del genoma total) incluyendo elementos Alu , LINE (20,4% del genoma total), SVA (SINE- VNTR -Alu) y transposones de ADN de clase II (2,9% del genoma total).

ADN basura

No hay consenso sobre qué constituye un elemento "funcional" en el genoma, ya que los genetistas, biólogos evolutivos y biólogos moleculares emplean diferentes definiciones y métodos. [49] [50] Debido a la ambigüedad en la terminología, han surgido diferentes escuelas de pensamiento. [51] En las definiciones evolutivas, el ADN "funcional", ya sea codificante o no codificante, contribuye a la aptitud del organismo y, por lo tanto, se mantiene mediante una presión evolutiva negativa, mientras que el ADN "no funcional" no tiene ningún beneficio para el organismo y, por lo tanto, está bajo una presión selectiva neutral. Este tipo de ADN se ha descrito como ADN basura . [52] [53] En las definiciones genéticas, el ADN "funcional" está relacionado con la forma en que los segmentos de ADN se manifiestan por fenotipo y el "no funcional" está relacionado con los efectos de pérdida de función en el organismo. [49] En las definiciones bioquímicas, el ADN "funcional" se relaciona con secuencias de ADN que especifican productos moleculares (por ejemplo, ARN no codificantes) y actividades bioquímicas con papeles mecanicistas en la regulación de genes o genomas (es decir, secuencias de ADN que impactan la actividad a nivel celular como el tipo de célula, condición y procesos moleculares). [54] [49] No hay consenso en la literatura sobre la cantidad de ADN funcional ya que, dependiendo de cómo se entienda la "función", se han estimado rangos desde hasta el 90% del genoma humano probablemente sea ADN no funcional (ADN basura) [55] hasta hasta el 80% del genoma probablemente sea funcional. [56] También es posible que el ADN basura pueda adquirir una función en el futuro y por lo tanto pueda jugar un papel en la evolución, [57] pero es probable que esto ocurra solo muy raramente. [52] Finalmente, el ADN que es perjudicial para el organismo y está bajo presión selectiva negativa se llama ADN basura. [53]

Secuenciación

Las primeras secuencias del genoma humano fueron publicadas en forma de borrador casi completo en febrero de 2001 por el Proyecto Genoma Humano [58] y Celera Corporation . [59] La finalización del esfuerzo de secuenciación del Proyecto Genoma Humano se anunció en 2004 con la publicación de un borrador de la secuencia del genoma, dejando solo 341 huecos en la secuencia, que representan ADN altamente repetitivo y otro ADN que no se podía secuenciar con la tecnología disponible en ese momento. [60] El genoma humano fue el primero de todos los vertebrados en ser secuenciado hasta tal punto de completitud, y hasta 2018, se habían determinado los genomas diploides de más de un millón de humanos individuales utilizando secuenciación de próxima generación . [61]

Estos datos se utilizan en todo el mundo en la ciencia biomédica , la antropología , la ciencia forense y otras ramas de la ciencia. Estos estudios genómicos han llevado a avances en el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades, y a nuevos conocimientos en muchos campos de la biología, incluida la evolución humana . [ cita requerida ]

En 2018, el número total de genes había aumentado a al menos 46.831, [62] más otros 2300 genes de micro-ARN . [63] Una encuesta de población de 2018 encontró otros 300 millones de bases del genoma humano que no estaban en la secuencia de referencia. [64] Antes de la adquisición de la secuencia completa del genoma, las estimaciones del número de genes humanos oscilaban entre 50.000 y 140.000 (con vaguedad ocasional sobre si estas estimaciones incluían genes no codificantes de proteínas). [65] A medida que la calidad de la secuencia del genoma y los métodos para identificar genes codificantes de proteínas mejoraron, [60] el recuento de genes codificantes de proteínas reconocidos se redujo a 19.000-20.000. [66]

En 2022, el consorcio Telomere-to-Telomere (T2T) informó la secuencia completa de un genoma femenino humano, [3] llenando todos los huecos en el cromosoma X (2020) y los 22 autosomas (mayo de 2021). [3] [67] Las partes no secuenciadas previamente contienen genes de respuesta inmune que ayudan a adaptarse y sobrevivir a las infecciones, así como genes que son importantes para predecir la respuesta a los medicamentos . [68] La secuencia completa del genoma humano también proporcionará una mejor comprensión de la formación humana como organismo individual y cómo los humanos varían tanto entre sí como con otras especies. [68]

Aunque la "finalización" del proyecto del genoma humano se anunció en 2001, [2] quedaban cientos de lagunas, y entre el 5 y el 10% de la secuencia total seguía sin determinarse. La información genética faltante se encontraba principalmente en regiones heterocromáticas repetitivas y cerca de los centrómeros y los telómeros , pero también en algunas regiones eucromáticas que codifican genes . [69] Quedaban 160 lagunas eucromáticas en 2015, cuando se determinaron las secuencias que abarcaban otras 50 regiones anteriormente no secuenciadas. [70] Solo en 2020 se determinó la primera secuencia telómero a telómero verdaderamente completa de un cromosoma humano , concretamente del cromosoma X. [71] La primera secuencia telómero a telómero completa de un cromosoma autosómico humano, el cromosoma 8 , se produjo un año después. [72] El genoma humano completo (sin el cromosoma Y) se publicó en 2021, mientras que con el cromosoma Y en enero de 2022. [3] [4] [73]

En 2023 se publicó un borrador de referencia del pangenoma humano. [8] Se basa en 47 genomas de personas de diversas etnias. [8] Hay planes en marcha para una referencia mejorada que capture aún más biodiversidad a partir de una muestra aún más amplia. [8]

Variación genómica en humanos

Genoma de referencia humano

Con excepción de los gemelos idénticos, todos los seres humanos presentan una variación significativa en las secuencias de ADN genómico. El genoma humano de referencia (HRG) se utiliza como referencia de secuencia estándar.

Hay varios puntos importantes sobre el genoma de referencia humano:

El Consorcio de Referencia Genómica es responsable de actualizar la HRG. La versión 38 se publicó en diciembre de 2013. [74]

Medición de la variación genética humana

La mayoría de los estudios sobre la variación genética humana se han centrado en los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), que son sustituciones en bases individuales a lo largo de un cromosoma. La mayoría de los análisis estiman que los SNP se producen en 1 de cada 1000 pares de bases, en promedio, en el genoma humano eucromático , aunque no se producen en una densidad uniforme. De ahí la afirmación popular de que "todos, independientemente de la raza , somos genéticamente iguales en un 99,9%", [75] aunque la mayoría de los genetistas lo matizarían un poco. Por ejemplo, ahora se cree que una fracción mucho mayor del genoma está involucrada en la variación del número de copias . [76] El Proyecto Internacional HapMap está llevando a cabo un esfuerzo colaborativo a gran escala para catalogar las variaciones de SNP en el genoma humano . [ cita requerida ]

Los loci genómicos y la longitud de ciertos tipos de pequeñas secuencias repetitivas varían enormemente de una persona a otra, lo que constituye la base de las tecnologías de identificación de ADN y de pruebas de paternidad por ADN . También se cree que las porciones heterocromáticas del genoma humano, que suman varios cientos de millones de pares de bases, son bastante variables dentro de la población humana (son tan repetitivas y tan largas que no se las puede secuenciar con precisión con la tecnología actual). Estas regiones contienen pocos genes y no está claro si algún efecto fenotípico significativo resulta de la variación típica en las repeticiones o en la heterocromatina.

La mayoría de las mutaciones genómicas graves en las células germinales de los gametos probablemente resulten en embriones inviables; sin embargo, varias enfermedades humanas están relacionadas con anomalías genómicas a gran escala. El síndrome de Down , el síndrome de Turner y varias otras enfermedades son resultado de la no disyunción de cromosomas enteros. Las células cancerosas con frecuencia presentan aneuploidía de cromosomas y brazos cromosómicos, aunque no se ha establecido una relación de causa y efecto entre la aneuploidía y el cáncer.

Mapeo de la variación genómica humana

Mientras que una secuencia genómica enumera el orden de cada base de ADN en un genoma, un mapa genómico identifica los puntos de referencia. Un mapa genómico es menos detallado que una secuencia genómica y ayuda a navegar por el genoma. [77] [78]

Un ejemplo de mapa de variación es el HapMap que está desarrollando el Proyecto Internacional HapMap . El HapMap es un mapa de haplotipos del genoma humano, "que describirá los patrones comunes de variación de la secuencia de ADN humano". [79] Cataloga los patrones de variaciones a pequeña escala en el genoma que involucran letras individuales de ADN, o bases.

En mayo de 2008, los investigadores publicaron en la revista Nature el primer mapa basado en secuencias de variación estructural a gran escala en el genoma humano. [80] [81] Las variaciones estructurales a gran escala son diferencias en el genoma entre las personas que van desde unos pocos miles hasta unos pocos millones de bases de ADN; algunas son ganancias o pérdidas de tramos de la secuencia del genoma y otras aparecen como reordenamientos de tramos de la secuencia. Estas variaciones incluyen diferencias en el número de copias que tienen los individuos de un gen en particular, deleciones, translocaciones e inversiones.

Variación estructural

La variación estructural se refiere a variantes genéticas que afectan segmentos más grandes del genoma humano, a diferencia de las mutaciones puntuales . A menudo, las variantes estructurales (VS) se definen como variantes de 50 pares de bases (pb) o más, como deleciones, duplicaciones, inserciones, inversiones y otros reordenamientos. Alrededor del 90% de las variantes estructurales son deleciones no codificantes, pero la mayoría de los individuos tienen más de mil deleciones de este tipo; el tamaño de las deleciones varía de docenas de pares de bases a decenas de miles de pb. [82] En promedio, los individuos portan ~3 variantes estructurales raras que alteran las regiones codificantes, por ejemplo, eliminan exones . Alrededor del 2% de los individuos portan variantes estructurales ultrarraras a escala de megabases, especialmente reordenamientos. Es decir, millones de pares de bases pueden estar invertidos dentro de un cromosoma; ultrarraro significa que solo se encuentran en individuos o en sus familiares y, por lo tanto, han surgido muy recientemente. [82]

Frecuencia de SNP en el genoma humano

Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) no se dan de forma homogénea en todo el genoma humano. De hecho, existe una enorme diversidad en la frecuencia de los SNP entre genes, lo que refleja diferentes presiones selectivas sobre cada gen, así como diferentes tasas de mutación y recombinación en todo el genoma. Sin embargo, los estudios sobre los SNP están sesgados hacia las regiones codificantes, y es poco probable que los datos generados a partir de ellos reflejen la distribución general de los SNP en todo el genoma. Por lo tanto, el protocolo del Consorcio SNP fue diseñado para identificar SNP sin sesgo hacia las regiones codificantes y los 100.000 SNP del Consorcio reflejan en general la diversidad de secuencias en los cromosomas humanos. El Consorcio SNP tiene como objetivo ampliar el número de SNP identificados en todo el genoma a 300.000 para finales del primer trimestre de 2001. [83]

Distribución de SNP de TSC a lo largo del brazo largo del cromosoma 22 (de https://web.archive.org/web/20130903043223/http://snp.cshl.org/ ). Cada columna representa un intervalo de 1 Mb; la posición citogenética aproximada se indica en el eje x. Se pueden ver claramente los picos y valles de la densidad de SNP, que posiblemente reflejen diferentes tasas de mutación, recombinación y selección.

Los cambios en la secuencia no codificante y los cambios sinónimos en la secuencia codificante son generalmente más comunes que los cambios no sinónimos, lo que refleja una mayor presión selectiva que reduce la diversidad en las posiciones que determinan la identidad de los aminoácidos. Los cambios transicionales son más comunes que las transversiones, y los dinucleótidos CpG muestran la tasa de mutación más alta, presumiblemente debido a la desaminación. [ cita requerida ]

Genomas personales

Una secuencia genómica personal es una secuencia (casi) completa de los pares de bases químicas que forman el ADN de una persona. Debido a que los tratamientos médicos tienen diferentes efectos en distintas personas debido a variaciones genéticas como los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), el análisis de los genomas personales puede conducir a un tratamiento médico personalizado basado en genotipos individuales. [84]

La primera secuencia del genoma personal que se determinó fue la de Craig Venter en 2007. Los genomas personales no habían sido secuenciados en el Proyecto Genoma Humano público para proteger la identidad de los voluntarios que proporcionaron muestras de ADN. Esa secuencia se derivó del ADN de varios voluntarios de una población diversa. [85] Sin embargo, al principio del esfuerzo de secuenciación del genoma de Celera Genomics dirigido por Venter se tomó la decisión de cambiar de secuenciar una muestra compuesta a utilizar ADN de un solo individuo, que más tarde se reveló que había sido el propio Venter. Por lo tanto, la secuencia del genoma humano de Celera publicada en 2000 fue en gran parte la de un solo hombre. La posterior sustitución de los primeros datos derivados del compuesto y la determinación de la secuencia diploide, que representa ambos conjuntos de cromosomas , en lugar de una secuencia haploide informada originalmente, permitió la liberación del primer genoma personal. [86] En abril de 2008, también se completó el de James Watson . En 2009, Stephen Quake publicó su propia secuencia del genoma derivada de un secuenciador de su propio diseño, el Heliscope. [87] Un equipo de Stanford dirigido por Euan Ashley publicó un marco para la interpretación médica de los genomas humanos implementado en el genoma de Quake y tomó decisiones médicas basadas en el genoma completo por primera vez. [88] Ese equipo extendió aún más el enfoque a la familia West, la primera familia secuenciada como parte del programa de secuenciación del genoma personal de Illumina. [89] Desde entonces, se han publicado cientos de secuencias de genomas personales, [90] incluidas las de Desmond Tutu , [91] [92] y de un paleoesquimal . [93] En 2012, se hicieron públicas las secuencias del genoma completo de dos tríos familiares entre 1092 genomas. [9] En noviembre de 2013, una familia española puso a disposición del público cuatro conjuntos de datos de exomas personales (alrededor del 1% del genoma) bajo una licencia de dominio público Creative Commons . [94] [95] El Proyecto Genoma Personal (iniciado en 2005) es uno de los pocos que pone a disposición del público tanto las secuencias del genoma como los fenotipos médicos correspondientes. [96] [97]

La secuenciación de genomas individuales reveló niveles de complejidad genética que no se habían apreciado antes. La genómica personal ayudó a revelar el nivel significativo de diversidad en el genoma humano atribuido no solo a los SNP sino también a las variaciones estructurales. Sin embargo, la aplicación de dicho conocimiento al tratamiento de enfermedades y en el campo médico está apenas en sus comienzos. [98] La secuenciación del exoma se ha vuelto cada vez más popular como una herramienta para ayudar en el diagnóstico de enfermedades genéticas porque el exoma contribuye solo con el 1% de la secuencia genómica pero representa aproximadamente el 85% de las mutaciones que contribuyen significativamente a la enfermedad. [99]

Nocauts humanos

En los seres humanos, las deficiencias genéticas se producen de forma natural como deficiencias genéticas heterocigóticas u homocigóticas por pérdida de función . Estas deficiencias suelen ser difíciles de distinguir, especialmente en contextos genéticos heterogéneos . También son difíciles de encontrar, ya que se producen en frecuencias bajas.

Las poblaciones con un alto nivel de parentesco parental dan como resultado un mayor número de knock outs de genes homocigotos en comparación con las poblaciones exogámicas. [100]

Las poblaciones con altas tasas de consanguinidad , como los países con altas tasas de matrimonios entre primos hermanos, muestran las frecuencias más altas de genes knockout homocigotos. Dichas poblaciones incluyen Pakistán, Islandia y las poblaciones Amish. Estas poblaciones con un alto nivel de parentesco parental han sido objeto de investigaciones sobre knockouts humanos que han ayudado a determinar la función de genes específicos en los seres humanos. Al distinguir knockouts específicos, los investigadores pueden utilizar análisis fenotípicos de estos individuos para ayudar a caracterizar el gen que ha sido knockout.

Un pedigrí que muestra un apareamiento entre primos hermanos (ambos portadores de knockouts heterocigotos se aparean como se marca con una línea doble) lo que da como resultado una descendencia que posee un knockout genético homocigoto

Los knockouts en genes específicos pueden causar enfermedades genéticas, tener efectos potencialmente beneficiosos o incluso no tener ningún efecto fenotípico. Sin embargo, determinar el efecto fenotípico de un knockout en humanos puede ser un desafío. Los desafíos para caracterizar e interpretar clínicamente los knockouts incluyen la dificultad para identificar variantes de ADN, determinar la alteración de la función de la proteína (anotación) y considerar la cantidad de influencia que tiene el mosaicismo en el fenotipo. [100]

Un estudio importante que investigó las mutaciones en humanos es el estudio Pakistan Risk of Myocardial Infarction. Se descubrió que los individuos que poseían una mutación heterocigótica con pérdida de función del gen APOC3 tenían niveles más bajos de triglicéridos en la sangre después de consumir una comida rica en grasas en comparación con los individuos sin la mutación. Sin embargo, los individuos que poseían mutaciones homocigóticas con pérdida de función del gen APOC3 mostraron el nivel más bajo de triglicéridos en la sangre después de la prueba de carga de grasa, ya que no producen proteína APOC3 funcional. [101]

Trastornos genéticos humanos

La mayoría de los aspectos de la biología humana involucran factores genéticos (hereditarios) y no genéticos (ambientales). Algunas variaciones hereditarias influyen en aspectos de nuestra biología que no son de naturaleza médica (altura, color de ojos, capacidad para saborear u oler ciertos compuestos, etc.). Además, algunos trastornos genéticos solo causan enfermedad en combinación con los factores ambientales apropiados (como la dieta). Con estas salvedades, los trastornos genéticos pueden describirse como enfermedades definidas clínicamente causadas por la variación de la secuencia de ADN genómico. En los casos más sencillos, el trastorno puede estar asociado con la variación en un solo gen. Por ejemplo, la fibrosis quística es causada por mutaciones en el gen CFTR y es el trastorno recesivo más común en las poblaciones caucásicas, con más de 1.300 mutaciones diferentes conocidas. [102]

Las mutaciones que causan enfermedades en genes específicos suelen ser graves en términos de función genética y son poco frecuentes, por lo que los trastornos genéticos son igualmente raros a nivel individual. Sin embargo, dado que hay muchos genes que pueden variar para causar trastornos genéticos, en conjunto constituyen un componente significativo de las afecciones médicas conocidas, especialmente en medicina pediátrica. Los trastornos genéticos caracterizados molecularmente son aquellos para los que se ha identificado el gen causal subyacente. Actualmente hay aproximadamente 2200 trastornos de este tipo anotados en la base de datos OMIM . [102]

Los estudios de trastornos genéticos se realizan a menudo mediante estudios basados ​​en la familia. En algunos casos, se emplean enfoques basados ​​en la población, en particular en el caso de las denominadas poblaciones fundadoras, como las de Finlandia, el Canadá francés, Utah, Cerdeña, etc. El diagnóstico y el tratamiento de los trastornos genéticos suelen estar a cargo de un genetista (médico formado en genética clínica/médica). Es probable que los resultados del Proyecto Genoma Humano proporcionen una mayor disponibilidad de pruebas genéticas para los trastornos relacionados con los genes y, en última instancia, un mejor tratamiento. Se puede examinar a los padres para detectar enfermedades hereditarias y asesorarlos sobre las consecuencias, la probabilidad de herencia y cómo evitarla o mejorarla en su descendencia.

Existen muchos tipos diferentes de variación de la secuencia de ADN, desde cromosomas adicionales o faltantes hasta cambios de un solo nucleótido. En general, se supone que gran parte de la variación genética que se produce de forma natural en las poblaciones humanas es fenotípicamente neutral, es decir, tiene poco o ningún efecto detectable en la fisiología del individuo (aunque puede haber diferencias fraccionarias en la aptitud definidas a lo largo de períodos de tiempo evolutivos). Los trastornos genéticos pueden ser causados ​​por cualquiera o todos los tipos conocidos de variación de la secuencia. Para caracterizar molecularmente un nuevo trastorno genético, es necesario establecer un vínculo causal entre una variante de secuencia genómica particular y la enfermedad clínica que se investiga. Dichos estudios constituyen el ámbito de la genética molecular humana.

Con la aparición del Genoma Humano y el Proyecto Internacional HapMap , se ha hecho posible explorar las influencias genéticas sutiles en muchas enfermedades comunes, como la diabetes, el asma, la migraña, la esquizofrenia, etc. Aunque se han establecido algunos vínculos causales entre las variantes de la secuencia genómica en genes particulares y algunas de estas enfermedades, a menudo con mucha publicidad en los medios de comunicación en general, por lo general no se las considera trastornos genéticos en sí, ya que sus causas son complejas e involucran muchos factores genéticos y ambientales diferentes. Por lo tanto, puede haber desacuerdo en casos particulares sobre si una condición médica específica debe denominarse trastorno genético.

Otros trastornos genéticos que se pueden mencionar son el síndrome de Kallman y el síndrome de Pfeiffer (gen FGFR1), la distrofia corneal de Fuchs (gen TCF4), la enfermedad de Hirschsprung (genes RET y FECH), el síndrome de Bardet-Biedl 1 (genes CCDC28B y BBS1), el síndrome de Bardet-Biedl 10 (gen BBS10) y la distrofia muscular facioescapulohumeral tipo 2 (genes D4Z4 y SMCHD1). [103]

La secuenciación del genoma ahora puede limitar el genoma a ubicaciones específicas para encontrar con mayor precisión las mutaciones que darán lugar a un trastorno genético. Las variantes del número de copias (CNV) y las variantes de un solo nucleótido (SNV) también se pueden detectar al mismo tiempo que la secuenciación del genoma con los procedimientos de secuenciación más nuevos disponibles, llamados secuenciación de próxima generación (NGS). [104] Esto solo analiza una pequeña porción del genoma, alrededor del 1-2%. Los resultados de esta secuenciación se pueden utilizar para el diagnóstico clínico de una condición genética, incluido el síndrome de Usher , la enfermedad de la retina, las deficiencias auditivas, la diabetes, la epilepsia, la enfermedad de Leigh , los cánceres hereditarios, las enfermedades neuromusculares, las inmunodeficiencias primarias, la inmunodeficiencia combinada grave (SCID) y las enfermedades de las mitocondrias. [105] La NGS también se puede utilizar para identificar portadores de enfermedades antes de la concepción. Las enfermedades que se pueden detectar en esta secuenciación incluyen la enfermedad de Tay-Sachs , el síndrome de Bloom , la enfermedad de Gaucher , la enfermedad de Canavan , la disautonomía familiar , la fibrosis quística, la atrofia muscular espinal y el síndrome del cromosoma X frágil . La secuenciación del genoma siguiente se puede acotar para buscar específicamente enfermedades más prevalentes en ciertas poblaciones étnicas. [106]

Evolución

Los estudios genómicos comparativos de genomas de mamíferos sugieren que aproximadamente el 5% del genoma humano ha sido conservado por la evolución desde la divergencia de los linajes existentes hace aproximadamente 200 millones de años, y contiene la gran mayoría de los genes. [107] [108] El genoma del chimpancé publicado difiere del genoma humano en un 1,23% en comparaciones de secuencias directas. [109] Alrededor del 20% de esta cifra se explica por la variación dentro de cada especie, lo que deja solo ~1,06% de divergencia de secuencia consistente entre humanos y chimpancés en genes compartidos. [110] Sin embargo, esta diferencia de nucleótido por nucleótido se ve eclipsada por la porción de cada genoma que no se comparte, incluido alrededor del 6% de los genes funcionales que son exclusivos de los humanos o los chimpancés. [111]

En otras palabras, las considerables diferencias observables entre humanos y chimpancés pueden deberse tanto o más a la variación a nivel del genoma en el número, función y expresión de genes, en lugar de a cambios en la secuencia de ADN en genes compartidos. De hecho, incluso en humanos, se ha descubierto que existe una cantidad previamente no apreciada de variación en el número de copias (CNV), que puede representar hasta un 5-15% del genoma humano. En otras palabras, entre humanos, podría haber +/- 500.000.000 pares de bases de ADN, algunos de los cuales son genes activos, otros inactivados o activos en diferentes niveles. El significado completo de este hallazgo aún está por verse. En promedio, un gen codificador de proteína humano típico difiere de su ortólogo de chimpancé en solo dos sustituciones de aminoácidos ; casi un tercio de los genes humanos tienen exactamente la misma traducción de proteínas que sus ortólogos de chimpancé. Una diferencia importante entre los dos genomas es el cromosoma humano 2 , que es equivalente a un producto de fusión de los cromosomas 12 y 13 del chimpancé. [112] (posteriormente renombrados como cromosomas 2A y 2B, respectivamente).

Los seres humanos hemos sufrido una pérdida extraordinaria de genes receptores olfativos durante nuestra evolución reciente, lo que explica nuestro sentido del olfato relativamente rudimentario en comparación con el de la mayoría de los demás mamíferos. La evidencia evolutiva sugiere que la aparición de la visión del color en los seres humanos y en varias otras especies de primates ha disminuido la necesidad del sentido del olfato. [113]

En septiembre de 2016, los científicos informaron que, basándose en estudios genéticos de ADN humano, todos los no africanos del mundo actual pueden rastrearse hasta una única población que salió de África hace entre 50.000 y 80.000 años. [114]

ADN mitocondrial

El ADN mitocondrial humano es de enorme interés para los genetistas, ya que sin duda desempeña un papel en las enfermedades mitocondriales . También arroja luz sobre la evolución humana; por ejemplo, el análisis de la variación en el genoma mitocondrial humano ha llevado a la postulación de un ancestro común reciente para todos los humanos en la línea de descendencia materna (véase Eva mitocondrial ).

Debido al daño inducido por la exposición a especies reactivas de oxígeno, el ADN mitocondrial (ADNmt) tiene una tasa de variación más rápida que el ADN nuclear. Esta tasa de mutación 20 veces mayor permite que el ADNmt se utilice para un rastreo más preciso de la ascendencia materna. [ cita requerida ] Los estudios de ADNmt en poblaciones han permitido rastrear rutas de migración antiguas, como la migración de los nativos americanos desde Siberia [115] o los polinesios del sudeste asiático . [ cita requerida ] También se ha utilizado para demostrar que no hay rastro de ADN neandertal en la mezcla genética europea heredada a través del linaje puramente materno. [ 116 ] Debido a la restrictiva manera de todo o nada de herencia del ADNmt, este resultado (ningún rastro de ADNmt neandertal) sería probable a menos que hubiera un gran porcentaje de ascendencia neandertal, o hubiera una fuerte selección positiva para ese ADNmt. Por ejemplo, si nos remontamos a cinco generaciones, solo 1 de los 32 ancestros de una persona contribuyó al ADNmt de esa persona, por lo que si uno de estos 32 era neandertal puro, aproximadamente el 3 % del ADN autosómico de esa persona sería de origen neandertal, pero tendría una probabilidad del 97 % de no tener rastros de ADNmt neandertal. [ cita requerida ]

Epigenoma

La epigenética describe una variedad de características del genoma humano que trascienden su secuencia primaria de ADN, como el empaquetamiento de la cromatina , las modificaciones de las histonas y la metilación del ADN , y que son importantes para regular la expresión génica, la replicación del genoma y otros procesos celulares. Los marcadores epigenéticos fortalecen y debilitan la transcripción de ciertos genes, pero no afectan la secuencia real de nucleótidos del ADN. La metilación del ADN es una forma importante de control epigenético sobre la expresión génica y uno de los temas más estudiados en epigenética. Durante el desarrollo, el perfil de metilación del ADN humano experimenta cambios dramáticos. En las células de la línea germinal temprana, el genoma tiene niveles de metilación muy bajos. Estos niveles bajos generalmente describen genes activos. A medida que avanza el desarrollo, las etiquetas de impronta parental conducen a una mayor actividad de metilación. [117] [118]

Los patrones epigenéticos pueden identificarse entre los tejidos de un individuo, así como entre los propios individuos. Los genes idénticos que tienen diferencias solo en su estado epigenético se denominan epialelos . Los epialelos pueden clasificarse en tres categorías: los que están directamente determinados por el genotipo de un individuo, los que están influidos por el genotipo y los que son totalmente independientes del genotipo. El epigenoma también está influido significativamente por factores ambientales. La dieta, las toxinas y las hormonas afectan el estado epigenético. Los estudios sobre manipulación dietética han demostrado que las dietas deficientes en metilo están asociadas con la hipometilación del epigenoma. Dichos estudios establecen la epigenética como una interfaz importante entre el medio ambiente y el genoma. [119]

Véase también

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