La miofibromatosis infantil ( MII ) es un tumor poco frecuente que se presenta en 1 de cada 150.000 a 1 de cada 400.000 nacidos vivos. No obstante, es el tumor más común derivado del tejido conectivo fibroso que se presenta principalmente en lactantes y niños pequeños. Los tumores de MII son benignos en el sentido de que no hacen metástasis a tejidos distantes, aunque cuando se presentan en las vísceras, es decir, órganos internos , conllevan un pronóstico de reservado a malo y pueden poner en peligro la vida, en particular en recién nacidos y lactantes pequeños. [1] La afección fue descrita por primera vez por Arthur Purdy Stout como fibromatosis generalizada congénita, en la que acuñó el término fibromatosis , en 1954. [3]
Los tumores del FMI se presentan en tres patrones clínicos: 1) tumores solitarios del FMI (también llamados miofibromas) que a menudo remiten espontáneamente y rara vez causan problemas graves; 2) tumores múltiples (sin afectación de vísceras) que consisten en numerosas (es decir, docenas a >100) lesiones del FMI, la mayoría de las cuales se encuentran en la piel y los tejidos subcutáneos pero no en los órganos viscerales, pueden remitirse espontáneamente y rara vez causan problemas graves; y 3) tumores múltiples (con afectación de vísceras) (también llamados miofibromatosis generalizada) que rara vez remiten espontáneamente [1] y consisten en numerosas lesiones del FMI en tejidos no viscerales más uno o más tumores viscerales que pueden ser potencialmente mortales. [4] [5]
Una minoría de los tumores de miofibromatosis infantil se presentan en individuos con una fuerte historia familiar de la enfermedad. Estos casos familiares están asociados con mutaciones en el gen PDGFRB o NOTCH3 . [6] Sin embargo, la mayoría de los casos de miofibromatosis infantil no tienen antecedentes familiares de la enfermedad pero, no obstante, tienen mutaciones del gen PDGFRB en sus células tumorales; estas mutaciones son similares a las que ocurren en las mutaciones familiares del gen PDGFRB . [6] Independientemente de estas variaciones genéticas, todos los tumores de miofibromatosis infantil consisten en miofibroblastos benignos (es decir, no malignos ) de apariencia blanda , es decir, células que combinan un conjunto variable de características observadas en fibroblastos , el tipo de célula más común en el tejido conectivo, con un conjunto variable de características observadas en células de músculo liso . [4]
El tratamiento de los tumores del IMF depende de la cantidad de tumores, la ubicación y las anomalías genéticas encontradas en cada individuo y, a menudo, incluye más de un régimen terapéutico. Los individuos con tumores solitarios generalmente se tratan mediante observación con la expectativa de que muchos de estos tumores retrocedan espontáneamente. [7] Los tumores únicos ubicados en áreas vitales (por ejemplo, tumores intracraneales) y los tumores que no retroceden durante períodos de observación adecuados a menudo se tratan mediante extirpación quirúrgica. Los tumores múltiples (con afectación de vísceras) y los tumores del IMF potencialmente mortales inaccesibles quirúrgicamente se han tratado con uno o una combinación de medicamentos de quimioterapia , radioterapia o, en tumores con ciertas mutaciones del gen PDGFRB , medicamentos dirigidos específicamente contra el producto proteico de este gen mutado. [1]
Los tumores del IMF son generalmente masas indoloras, bien encapsuladas, gomosas a duras y libremente móviles a fijas. [8] Pueden ser evidentes al nacer en hasta el 60% de los casos [4] pero generalmente pasan desapercibidos hasta que [9] se diagnostican en el primer año de vida, [8] con poca frecuencia en lactantes mayores y niños pequeños (<10 años/edad), [4] o raramente en niños mayores y adultos (a un individuo se le diagnosticó IMF a los 85 años de edad). [10] Los tumores pueden ser pápulas o nódulos de color carne ; placas (es decir, pápulas de superficie plana que son iguales o mayores a 10 mm en el diámetro más grande); masas calcificadas pedunculadas ; o masas necróticas ulceradas . [4] La mayoría de estos tumores tienen <1 cm de diámetro [4] pero pueden ser mucho más grandes, por ejemplo, 5,2 cm de diámetro. [1] Al menos 9 casos de IMF descritos en la literatura inglesa fueron diagnosticados en fetos basándose en los hallazgos del espectrograma fetal y/o imágenes por resonancia magnética . [7] [11] Los tumores de IMF en las vísceras o tejidos profundos pueden presentar signos y síntomas graves o potencialmente mortales de daño a los órganos y/o tejidos profundos debido a los efectos de llenado de espacios y presión de estos tumores. [9]
Algunas personas con FMI presentan antecedentes familiares de tumores de FMI. Hasta la fecha (2021), se ha informado que 20 familias son portadoras de varias mutaciones de la línea germinal (es decir, heredadas) en uno de sus dos genes PDGFRB . Todas estas mutaciones fueron mutaciones de ganancia de función (es decir, el producto del gen mutante es hiperactivo) y se heredaron de manera autosómica dominante con penetrancia incompleta . Entre los 36 portadores familiares identificados de estos genes mutantes, 4 no tenían antecedentes de FMI, 3 habían desarrollado una FMI solitaria, 29 habían desarrollado tumores múltiples (sin afectación de vísceras) o tumores múltiples (con afectación de vísceras) FMI, y 2 habían muerto. La mayoría de estas personas fueron diagnosticadas con FMI en su infancia o niñez temprana. [6] Estudios posteriores han encontrado que hasta el 70% [12] de las personas con FMI y sin antecedentes familiares de la enfermedad también son portadoras de mutaciones en uno de sus dos genes PDGFRB en las células de sus tejidos tumorales. Estas mutaciones son mutaciones somáticas (es decir, mutaciones no hereditarias que se desarrollan solo después de la concepción) que son idénticas o similares a las observadas en los casos familiares. [4] [13] Los genes PDGFRB mutados familiares y no familiares producen proteínas beta del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (es decir, receptor PDGFβ) altamente hiperactivas que contribuyen al desarrollo y/o progresión del IMF. [14] [15]
Se ha informado de que una mutación en uno de los dos genes NOTCH3 ocurre en una sola familia con herencia autosómica dominante de IMF: [1] 9 de los miembros de esta familia tenían IMF más la mutación, mientras que 7 de sus miembros no tenían IMF ni la mutación. [16] Dado que el gen NOTCH3 mutado en esta familia produce un producto hiperactivo de la proteína 3 homóloga del locus neurogénico notch que en estudios de cultivo celular aumenta la expresión del producto del gen PDGFRB , el receptor PDGFβ, esta mutación NOTCH3 puede promover el desarrollo y/o la progresión de IMF de una manera similar a los genes mutantes PDGFRB , es decir, aumentando el número y, por lo tanto, la actividad general del receptor PDGFβ. [16] Se necesitan más estudios para definir la frecuencia de aparición de la mutación del gen NOTCH3 en, y la contribución al desarrollo de, IMF. [6]
Los tumores solitarios del FMI representan del 50 al 74% de todos los casos de FMI. [6] Estos tumores se presentan comúnmente con una masa que infiltra el tejido circundante en las áreas de la cabeza y el cuello (por ejemplo, en el seno etmoidal / seno maxilar , fosa infratemporal , lengua, paladar duro , detrás de una oreja o hueso temporal ); con menos frecuencia en otros sitios como el área de la escápula / axila , la espalda baja o el tejido blando / hueso en la parte inferior de la pierna; y también con menos frecuencia en órganos viscerales como el páncreas , [1] el bazo , el pulmón [7] o el corazón. [1] Los tumores solitarios del FMI a menudo (es decir, del 25 al 61% de los casos en diferentes estudios [7] ) regresan espontáneamente. [17]
Los tumores múltiples (sin afectación de vísceras) suelen presentarse como docenas o cientos de tumores, en su mayoría pequeños, ubicados en diversas áreas, como la piel, los músculos y la cuenca ocular frontal. [8] Estos tumores no afectan los órganos viscerales, a menudo tienen un curso benigno y pueden regresar espontáneamente. [4]
Los tumores múltiples (con afectación de vísceras) se presentan típicamente como docenas a cientos de tumores ubicados en los mismos sitios que los tumores múltiples (sin afectación de vísceras), pero también se presentan en uno o más órganos viscerales, como los del tracto gastrointestinal y el tracto respiratorio superior y/o el corazón, [4] hígado, cerebelo , [1] recto, [5] corteza parietal del cerebro, [18] y pulmón. [7] Esta forma de FMI, particularmente en casos con tumores que afectan el tracto gastrointestinal, corazón y/o pulmón, [6] tiene una morbilidad y mortalidad mucho más altas que las otras formas [8] y la muerte ocurre en bebés durante las primeras semanas a 4 meses de vida [4] en 30–70% de los casos [9] La muerte generalmente se debe a la compresión de órganos o tejidos vitales (por ejemplo, vasos sanguíneos) por parte de un tumor. [9] Sin embargo, existen casos poco frecuentes de tumores múltiples (con afectación de vísceras) que no se asociaron a síntomas graves, se observaron sin tratamiento y con el tiempo mostraron regresiones espontáneas de todos o casi todos sus tumores. [1]
Los análisis histopatológicos microscópicos de los tejidos tumorales del IMF muestran comúnmente patrones repetidos de una zona central que consiste en células fusiformes que recubren los capilares y células redondas a ovaladas dispuestas alrededor de espacios vasculares prominentes "con forma de asta", todas las cuales están rodeadas por una zona periférica de células agrupadas similares a las del músculo liso . Las proporciones relativas de las dos zonas pueden variar dentro de diferentes áreas de un tumor y entre tumores. Los análisis inmunohistoquímicos indican que las células fusiformes expresan fuertemente actina del músculo liso , calponina y, con menos frecuencia, proteínas desmina . [4]
Se ha demostrado que veinte familias con IMF hereditario tienen mutaciones en uno de sus dos genes PDGFRB . El gen PDGFRB está ubicado en la banda 32 en el brazo largo (o "q") del cromosoma 5. [ 19] De las 20 familias con mutaciones del gen PDGFRB , 15 portaban una mutación p.Arg561Cys. Esta mutación sustituye el aminoácido Arg, es decir, arginina , por el aminoácido cistina en la posición 561 del aminoácido numerado a partir del extremo N de la proteína producto del gen, el receptor PDGFβ. Cuatro de las familias restantes portaban una mutación p.Pro560Leu (Pro= prolina , Leu= leucina ); p.Arg561Ser (Ser= serina ); p. Lys567Glu (Lys= lisina , Glu= glutamato ); o p.Pro660Thr (Thr= treonina ) en esta proteína. La mutación del gen NOTCH3 (ubicado en la banda 13.12 del brazo corto (o "p") del cromosoma 19 [20] ) en la familia portadora fue p. Leu1519Pro. Se considera que las mutaciones p. Arg561Cys, p. Pro560Leu, p. Arg561Ser y p. Lys567Glu contribuyen al desarrollo y/o progresión de la FMI, mientras que la mutación del gen p. Pro660Thr PDGFRB y la mutación del gen p. Leu1519Pro NOTCH3 p. Leu1519Pro requieren más estudios para determinar con mayor claridad sus significados clínicos. [6]
Se han encontrado mutaciones somáticas del gen PDGFRB en el 29% de los individuos con tumores solitarios de FMI y en el 68% de los individuos con tumores múltiples (con afectación de vísceras) más tumores múltiples (sin afectación visceral) de FMI. En aproximadamente el 50% de estos casos, estas mutaciones somáticas fueron las mismas que las encontradas en la FMI familiar y los casos restantes tenían mutaciones en otros sitios del gen. [6] Estos otros sitios de mutación somática incluyeron 2 casos de p.Asp850Val (Asp= aspartato , Val= valina ), 2 casos de p.Asn666Lys (Asn= asparagina , Lys= lisina ) y mutaciones dobles concurrentes p.Arg561Cyt más Asp666Lys en un caso y p.Trp566Arg (Trp= triptófano ) más AspN666Lys en otro caso. Tres casos tenían mutaciones más complejas que involucraban múltiples sitios genéticos y dos de ellos tenían el gen de mutación p.Asn666Lys en combinación con otras mutaciones. [9]
El producto del gen PDGFRB , el receptor PDGFβ, normalmente se expresa en gran medida en fibroblastos [21] y otras células de origen mesenquimal, incluidas las células del músculo liso vascular. [9] Cuando se activa, la tirosina quinasa del receptor PDGFβ estimula las proteínas de señalización celular como la fosfatidilinositol-3 quinasa , las proteínas STAT , la fosfolipasa C γ y GRB2 , que a su vez promueven que sus células madre crezcan, proliferen y sobrevivan durante tiempos anormalmente prolongados. El gen del receptor PDGFβ es un protooncogén , es decir, un gen normal que cuando muta podría formar una oncoproteína causante de cáncer. [9] Los estudios muestran que las proteínas mutantes PDGFRB en el IMF son constitutivamente hiperactivas y que el inhibidor de la tirosina quinasa imatinib bloquea la actividad de los mutantes p.Arg561Cys y p.Asn666Lys, así como los mutantes dobles p.Arg561Cyt más Asp666Lys y p.Trp566Arg más AspN666Lys, pero no el mutante p.Asp850Val. Otros dos inhibidores de la tirosina quinasa, dasatinib y ponatinib , inhiben la actividad de la tirosina quinasa del mutante p.Asp850Val. [9] Estudios iniciales limitados sugieren que estos inhibidores son útiles en el tratamiento de casos graves de IMF. [9]
En función de su presentación clínica y apariencia macroscópica, los tumores del FMI se pueden confundir con una amplia gama de lesiones papulares , nodulares y tumorales benignas y malignas, en particular en casos que involucran múltiples tumores. Sin embargo, la presencia de histopatología de dos zonas, antecedentes familiares de la enfermedad y la presencia de las mutaciones del gen PDGFRB citadas anteriormente son casi siempre indicadores definitivos del FMI. Se ha sugerido que el FMI y la forma clásica del nefroma mesoblástico son la misma enfermedad debido a su histopatología muy similar. Sin embargo, las células tumorales del nefroma mesoblástico, a diferencia de las células tumorales del FMI, expresan las proteínas ciclina D1 y Beta-catenina y, por lo tanto, probablemente tengan un origen celular muy diferente al de los tumores del FMI. [22] [23] La fibromatosis digital infantil , un tumor que se desarrolla principalmente en los dedos de las manos y de los pies, se había considerado un tipo de FMI. Sin embargo, sus tumores tienen una presentación clínica e histopatología claramente diferentes a las del FMI. [24] La Organización Mundial de la Salud (2020) redefinió la fibromatosis digital infantil como un tumor benigno en la categoría de tumores fibroblásticos y miofibroblásticos benignos y, por lo tanto, diferente del FMI. [25]
No existen estudios controlados que definan los tratamientos óptimos para el IMF. A continuación se presentan los tratamientos más utilizados y recomendados en la actualidad, junto con los resultados de estos tratamientos para las tres categorías de tumores del IMF.
Los tumores solitarios del FMI suelen crecer lentamente, producen pocos o ningún síntoma y, a menudo, remiten espontáneamente en un plazo de 18 a 24 meses desde el diagnóstico. Para estos tumores se suele utilizar una estrategia de espera vigilante . Los tumores solitarios del FMI viscerales que causan daño tisular significativo, están ubicados en áreas vitales y/o son potencialmente mortales se han tratado mediante escisión quirúrgica o, si la cirugía se considera inapropiada, se tratan con medicamentos y/o radioterapia como se indica en la siguiente sección sobre tumores múltiples (con afectación visceral). [6] La escisión quirúrgica también se ha utilizado si el diagnóstico del tumor está en duda. [10] En casos raros, los tumores agresivos del FMI han recurrido después de la regresión y han requerido más observación y/o tratamiento. [6] En general, el pronóstico en casi todos los casos de FMI solitario es bueno a excelente. [4]
Los tumores múltiples (sin afectación de vísceras) también pueden remitir espontáneamente y tener un pronóstico bueno o excelente incluso cuando invaden los tejidos locales. Sin embargo, los neonatos que presentan tumores múltiples en el FMI deben someterse a un examen completo que incluya pruebas de diagnóstico por imágenes para determinar la extensión de su enfermedad, en particular con respecto a determinar si hay uno o más tumores viscerales y, por lo tanto, que el diagnóstico adecuado sea el de tumores múltiples (con afectación de vísceras). [4] El tratamiento de tumores múltiples (sin afectación de vísceras) es similar al que se utiliza para tumores solitarios en el FMI. [10]
Las personas con tumores múltiples (con afectación de vísceras) tienen numerosos tumores, uno o más de los cuales se encuentran y a menudo lesionan un órgano interno vital y pueden ser potencialmente mortales. Los casos en los que uno de los tumores está en un órgano vital y es gravemente sintomático se han tratado con éxito con resección quirúrgica. Los casos en los que la resección quirúrgica de un solo tumor sintomático no es una buena opción y los casos con múltiples tumores viscerales se tratan con métodos no quirúrgicos. Estos tumores generalmente responden a la quimioterapia sistémica convencional con reducciones en sus tamaños; estas respuestas generalmente se observan solo después de varias semanas de terapia. [10] Los regímenes de quimioterapia que han tratado con éxito estos casos incluyen dosis bajas: [4] vincristina más dactinomicina ; vinblastina más metotrexato ; [6] vinblastina más el glucocorticoide , prednisolona ; vincristina más actinomicina D más el glucocorticoide, prednisona ; [1] y vincristina más dactinomicina más ciclofosfamida . [5] También se ha utilizado una citocina , el interferón alfa , como tratamiento con un solo fármaco en al menos uno de estos casos. [1] También se han tratado tumores múltiples (con afectación de vísceras) con resección quirúrgica en combinación con estos fármacos y/o con radioterapia sola o combinada con estos fármacos. [1] [7]
Recientemente, los inhibidores de la tirosina quinasa se han utilizado para tratar casos de FMI asociados a PDGFRB . [7] Imatinib o imatinib más un segundo inhibidor de la tirosina quinasa, sorafenib , han tratado con éxito varios casos [1] [6] y quimioterapia más imatinib [5] [11] han tratado con éxito algunos casos de FMI potencialmente mortal. Los estudios sugieren que: 1) el inhibidor de la tirosina quinasa debe seleccionarse en función de la sensibilidad de la oncoproteína PDGFRB a él (p. ej., dasatinib o ponatinib deben usarse para tratar pacientes con la mutación del gen p.Asp850Val PDGFRB resistente a imatinib . [9] ); 2) imatinib debe ser la opción inicial y dasatinib o ponatinib deben usarse para casos que no responden a imatinib en casos en los que no se ha definido la mutación del gen PDGFRB ; [1] y 3) las dosis precisas de los inhibidores para su uso en recién nacidos y lactantes no están bien definidas, tienen efectos secundarios graves y, por lo tanto, solo deben considerarse para tumores de la membrana mucosa refractarios y potencialmente mortales. [4] [9]