La cicutoxina es un compuesto químico venenoso de origen natural producido por varias plantas de la familia Apiaceae, incluida la cicuta de agua ( especie Cicuta ) y la gota de agua ( Oenanthe crocata ). [1] El compuesto contiene grupos funcionales polieno , poliino y alcohol y es un isómero estructural de la enantotoxina , que también se encuentra en la gota de agua. Ambos pertenecen a la clase química de los poliacetilenos C 17 . [2]
Provoca la muerte por parálisis respiratoria resultante de la alteración del sistema nervioso central . [2] Es un antagonista potente y no competitivo del receptor del ácido gamma-aminobutírico (GABA) . En los seres humanos, la cicutoxina produce rápidamente síntomas de náuseas , vómitos y dolor abdominal , normalmente dentro de los 60 minutos posteriores a la ingestión. Esto puede provocar temblores , convulsiones y la muerte. [1] LD 50 (ratón; ip ) ~9 mg/kg [3]
El libro de Johann Jakob Wepfer Cicutae Aquaticae Historia Et Noxae Commentario Illustrata se publicó en 1679; [4] contiene el informe publicado más antiguo sobre la toxicidad asociada con las plantas de Cicuta . [5] El nombre cicutoxina fue acuñado por Boehm en 1876 para el compuesto tóxico que surge de la planta Cicuta virosa , [6] y también extrajo y nombró enantotoxina a la toxina isomérica de Oenanthe crocata . [5] Una revisión publicada en 1911 examinó 27 casos de envenenamiento por cicutoxina, 21 de los cuales habían resultado en la muerte [7] , aunque algunos de estos casos involucraron un envenenamiento deliberado. [8] Esta revisión incluyó un caso en el que una familia de cinco personas utilizó extractos de Cicuta como tratamiento tópico para la picazón , lo que provocó la muerte de dos niños, un informe que sugiere que la cicutoxina puede absorberse a través de la piel. [7] [5] Una revisión de 1962 examinó 78 casos, 33 de los cuales resultaron en muerte, [1] y continúan ocurriendo casos de intoxicación por cicutoxina: [9]
Todas las plantas del género Cicuta contienen cicutoxina. Estas plantas se encuentran en hábitats húmedos y pantanosos en América del Norte y partes de Europa. Las plantas de Cicuta a menudo se confunden con raíces comestibles como la chirivía, la zanahoria silvestre o el ginseng silvestre. [10] Todas las partes de las plantas de Cicuta son venenosas, aunque la raíz es la parte más tóxica de la planta [1] y los niveles de toxina son más altos en primavera [8] – la ingestión de una porción de 2 a 3 cm de raíz puede ser fatal a los adultos. [10] [13] En un incidente reportado, 17 niños ingirieron partes de la planta, y solo aquellos que consumieron la raíz experimentaron convulsiones, mientras que aquellos que consumieron solo hojas y flores simplemente se sintieron mal. La toxicidad de las plantas depende de varios factores, como la variación estacional, la temperatura, la ubicación geográfica y las condiciones del suelo. Las raíces siguen siendo tóxicas incluso después del secado. [8]
La cicutoxina se encuentra en cinco especies de cicuta de agua, todas pertenecientes a la familia Apiaceae . Estas incluyen las cuatro especies del género Cicuta [14] y una especie del género Oenanthe : la cicuta acuática que produce bulbos, C. bulbifera ; la cicuta de agua de Douglas, C. douglasii ; la cicuta de agua manchada o la vaquera manchada, C. maculata ; cicuta de agua de Mackenzie, C. virosa ; [15] y la gota de agua, O. crocata . [1] La cicutoxina se encuentra en todas las partes de estas plantas, junto con varios otros poliacetilenos C17. C. virosa , por ejemplo, produce isocicutoxina, un isómero geométrico de la cicutoxina, mientras que O. crocata contiene la toxina enantotoxina , un isómero estructural de la cicutoxina. Las plantas de Cicuta también producen múltiples congéneres de cicutoxina, como Virol A y Virol C. [2]
Basándose en el trabajo de Boehm, [6] Jacobsen informó sobre el primer aislamiento de cicutoxina pura como un aceite amarillento en 1915. [16] [17] Sin embargo, su estructura química no se determinó hasta 1953, cuando se demostró que tiene una fórmula molecular. de C 17 H 22 O 2 y es un alcohol alifático , altamente insaturado, con dos triples enlaces conjugados con tres dobles enlaces , y dos grupos hidroxilo . [18] La primera síntesis de cicutoxina se informó en 1955. [19] Aunque el rendimiento general fue sólo del 4% y el producto fue la mezcla racémica , la síntesis ha sido descrita como "un logro significativo" dado que se logró "sin el beneficio de las reacciones de acoplamiento modernas." [2] En 1999 se informó que la configuración absoluta de la forma natural de cicutoxina era ( R )-(-)-cicutoxina, denominada sistemáticamente como (8 E ,10 E ,12 E ,14R)-heptadeca-8, 10,12-trieno-4,6-diino-1,14-diol. [20] Fuera de una planta, la cicutoxina se descompone cuando se expone al aire, la luz o el calor, lo que dificulta su manipulación. [17]
La cicutoxina tiene una estructura de carbono larga y pocos sustituyentes hidrófilos, lo que le confiere características hidrófobas. Las moléculas hidrofóbicas y/o pequeñas pueden absorberse a través de la piel. Las investigaciones han demostrado que la cicutoxina atraviesa la piel de las ranas [21] y la experiencia de la familia que utilizó una planta Cicuta como antipruriginoso tópico [7] sugiere firmemente que el compuesto puede atravesar la piel humana. [5]
La primera síntesis total de cicutoxina racémica se publicó en 1955 e informó que este racemato era aproximadamente dos veces más activo que el enantiómero natural . [19] En 1999 se informó sobre una síntesis completa del producto natural , ( R )-(–)-cicutoxina, en cuatro pasos lineales, a partir de tres fragmentos clave: ( R )-(–)-1-hexin-3-ol. (8), 1,4-diyodo-1,3-butadieno (9) y 4,6-heptadiin-1-ol protegido con THP (6). [2] ( R )-(–)-1-hexin-3-ol (8) es un compuesto conocido y se obtuvo mediante reducción de Corey-Bakshi-Shibata de 1-hexin-3-ona. El 1,4-diyodo-1,3-butadieno (9) también es un compuesto conocido y está fácilmente disponible mediante dimerización de acetileno acompañada de la adición de yodo en presencia de catalizador de platino (IV) y yoduro de sodio. El último fragmento clave, el 4,6-heptadiin-1-ol (6) protegido por THP es un compuesto conocido.
El primer paso es el acoplamiento de Sonogashira de los compuestos 8 y 9. Este paso dio dieninol (10) con un rendimiento del 63 por ciento. El segundo paso es una reacción de acoplamiento catalizada por paladio . El acoplamiento del compuesto 6 y 10 conduce al cuadro de 17 carbonos (11) con un rendimiento del 74 por ciento. El Compuesto 11 ya tiene el centro estéreo en su lugar y solo necesita algunos cambios estructurales: el tercer y cuarto paso. El tercer paso es la reducción del triple enlace C5 en el compuesto 11, esto se logró utilizando un compuesto llamado Red-Al . El último paso es la eliminación del grupo de protección THP. Cuando se elimina el THP y se une un hidrógeno al oxígeno, se forma ( R )-(–)-cicutoxina. Estos cuatro pasos son la síntesis completa de cicutoxina y dan un rendimiento general del 18 por ciento. [2]
Se sabe que la cicutoxina interactúa con el receptor GABA A y también se ha demostrado que bloquea el canal de potasio en los linfocitos T. Un efecto similar en el que se bloquean los canales de potasio en las neuronas podría explicar el efecto tóxico sobre el sistema nervioso. [22] Las interacciones se explican en Mecanismo de acción.
Se desconoce el mecanismo de acción exacto de la cicutoxina, aunque es bien sabido que es una toxina violenta. El mecanismo se desconoce debido a la inestabilidad química de la cicutoxina, [23] pero se han realizado estudios que han aportado alguna evidencia de un mecanismo de acción.
La cicutoxina es un antagonista no competitivo del ácido gamma-aminobutírico ( GABA ) en el sistema nervioso central (SNC). GABA normalmente se une al dominio beta del receptor GABA A y activa el receptor, lo que provoca un flujo de cloruro a través de la membrana. La cicutoxina se une al mismo lugar que el GABA, por lo que el GABA no activa el receptor. El poro del receptor no se abre y el cloruro no puede atravesar la membrana. La unión de cicutoxina al dominio beta también bloquea el canal de cloruro. Ambos efectos de la cicutoxina sobre el receptor GABA A provocan una despolarización constante . Esto provoca hiperactividad en las células, lo que provoca convulsiones . [24]
También se han realizado algunos estudios que sugieren que la cicutoxina aumenta la duración de la repolarización neuronal de forma dosis-dependiente. La toxina podría aumentar la duración de la repolarización hasta seis veces a 100 µmol L −1 . Los potenciales de acción prolongados pueden provocar una mayor actividad excitadora. [24]
Se ha demostrado que la cicutoxina también bloquea los canales de potasio en los linfocitos T. [25] La toxina inhibe la proliferación de los linfocitos. Esto la ha convertido en una sustancia de interés en la investigación de un medicamento contra la leucemia .
Se desconoce cómo el cuerpo elimina la cicutoxina. Hay evidencia de que tiene una vida media larga en el cuerpo [ cita necesaria ] , debido a que un paciente fue ingresado en un hospital después de comer una raíz de una planta Cicuta . El hombre estuvo en el hospital durante dos días y todavía tenía una sensación confusa en la cabeza dos días después de salir del hospital. [21] También está el caso de una oveja (discutido en Efectos en los animales) donde la oveja se recuperó completamente después de siete días. [24]
Los primeros signos de intoxicación por cicutoxina comienzan entre 15 y 60 minutos después de la ingestión y son vómitos , convulsiones , pupilas dilatadas, salivación , sudoración excesiva y el paciente puede entrar en coma . Otros síntomas descritos son cianosis , amnesia , ausencia de reflejos musculares, acidosis metabólica y cambios cardiovasculares que pueden causar problemas cardíacos y problemas del sistema nervioso central que se manifiestan como convulsiones y un corazón hiperactivo o hipoactivo. [22] [23] [25] Debido a un sistema nervioso hiperactivo, se produce insuficiencia respiratoria que puede causar asfixia y representa la mayoría de las muertes. También puede ocurrir deshidratación por pérdida de agua debido a los vómitos. Si no se trata, los riñones también pueden fallar y provocar la muerte. [18]
Los efectos adversos de la intoxicación por cicutoxina son de naturaleza gastrointestinal o cardíaca . Sin antídoto conocido, sólo están disponibles tratamientos sintomáticos, aunque los tratamientos de apoyo mejoran sustancialmente las tasas de supervivencia. [18] Los tratamientos utilizados incluyen la administración de carbón activado dentro de los 30 minutos posteriores a la ingestión para reducir la absorción de veneno, mantener las vías respiratorias abiertas para prevenir la asfixia, rehidratación para abordar la deshidratación causada por los vómitos y la administración de benzodiazepinas que mejoran el efecto del GABA en el receptor GABA A [26] [27] o barbitúricos para reducir las convulsiones. [1]
La LD50 de la cicutoxina para ratones es 2,8 mg kg -1 (10,8 μmol kg -1 ). En comparación, la LD50 del virol A es de 28,0 mg kg −1 (109 μmol kg −1 ) y de la isocicutoxina es de 38,5 mg kg −1 (149 μmol kg −1 ). [20]
El ganado generalmente ingiere partes de las plantas de Cicuta en primavera, mientras pasta en los nuevos brotes alrededor de las zanjas y ríos donde crecen estas plantas. Los animales muestran efectos de intoxicación por cicutoxina similares a los de los humanos, pero sin vómitos (que pueden provocar una mayor letalidad); los síntomas registrados incluyen salivación, convulsiones, micción y defecación frecuentes y degeneración de los músculos esqueléticos y cardíacos. Las convulsiones suelen ser breves, menos de un minuto por convulsión y ocurren en intervalos de 15 a 30 minutos durante aproximadamente dos horas. Las ovejas se recuperan más lentamente después de comer tubérculos que contienen cicutoxina y tardan hasta siete días en recuperarse por completo. [24]
Los estudios de investigación en ovejas han demostrado que la miodegeneración esquelética y cardíaca (daño de los tejidos musculares) sólo ocurre después de que se administra una dosis suficiente para inducir síntomas de intoxicación. El análisis de la sangre del animal mostró enzimas séricas elevadas que indican daño muscular ( valores de LDH , AST y CK ). En la necropsia , el corazón de la oveja presentaba áreas pálidas multifocales y palidez de los grupos musculares extensores digitales largos; por el contrario, una oveja a la que se le administró una dosis letal de tubérculos que contenían cicutoxina solo tuvo lesiones microscópicas . El número y la duración de las convulsiones tuvieron un efecto directo sobre la miodegeneración esquelética y cardíaca y la cantidad de cambios séricos. [24]
Las ovejas que recibieron hasta 2,5 veces la dosis letal junto con medicamentos para tratar los síntomas de intoxicación por cicutoxina se recuperaron, lo que demuestra que el tratamiento sintomático puede salvar vidas. Los medicamentos administrados incluyeron pentobarbital sódico (20 a 77 mg kg -1 por vía intravenosa ) en la primera convulsión para controlar la actividad convulsiva, atropina (75 a 150 mg) para reducir la excreción salival durante la anestesia y solución de lactato de Ringer hasta que las ovejas se recuperaron. [24]
Se ha demostrado que la cicutoxina tiene propiedades antileucemia [17] ya que inhibe la proliferación de linfocitos . [25] También se ha investigado su actividad antitumoral, donde se demostró que un extracto metanólico de C. maculata demostró una citotoxicidad significativa en el ensayo de estructura celular de 9 KB ( carcinoma nasofaríngeo humano). [17]