La carnitina es un compuesto de amonio cuaternario que interviene en el metabolismo de la mayoría de los mamíferos, plantas y algunas bacterias. [1] [2] [3] [4] En apoyo del metabolismo energético, la carnitina transporta ácidos grasos de cadena larga desde el citosol a las mitocondrias para ser oxidados para la producción de energía libre, y también participa en la eliminación de productos del metabolismo de las células. [3] Dadas sus funciones metabólicas clave, la carnitina se concentra en tejidos como el músculo esquelético y cardíaco que metabolizan los ácidos grasos como fuente de energía. [3] Generalmente, los individuos, incluidos los vegetarianos estrictos , sintetizan suficiente L-carnitina in vivo . [1]
La carnitina existe como uno de dos estereoisómeros : los dos enantiómeros d -carnitina ( S -(+)-) y l -carnitina ( R -(−)-). [5] Ambos son biológicamente activos, pero solo la l -carnitina se encuentra de forma natural en los animales, y la d -carnitina es tóxica ya que inhibe la actividad de la forma l . [6] A temperatura ambiente, la carnitina pura es un polvo blanquecino y un zwitterión soluble en agua con una toxicidad relativamente baja. Derivada de aminoácidos, [7] la carnitina se extrajo por primera vez de extractos de carne en 1905, lo que dio lugar a su nombre del latín, " caro/carnis " o carne. [2]
Algunas personas con trastornos genéticos o médicos (como los bebés prematuros) no pueden producir suficiente carnitina, por lo que necesitan suplementos dietéticos. [1] [3] [4] A pesar del consumo común de suplementos de carnitina entre los atletas para mejorar el rendimiento deportivo o la recuperación, no hay suficiente evidencia clínica de alta calidad que indique que proporciona algún beneficio. [3] [4]
Muchos eucariotas tienen la capacidad de sintetizar carnitina, incluidos los humanos. [1] [3] Los humanos sintetizan carnitina a partir del sustrato TML (6- N -trimetillisina), que a su vez se deriva de la metilación del aminoácido lisina . [1] Luego, la TML se hidroxila en hidroxitrimetillisina (HTML) por la trimetillisina dioxigenasa (TMLD), lo que requiere la presencia de ácido ascórbico y hierro. Luego, la HTML es escindida por la HTML aldolasa (HTMLA, una enzima que requiere fosfato de piridoxal ), produciendo 4-trimetilaminobutiraldehído (TMABA) y glicina . Luego, la TMABA se deshidrogena en gamma-butirobetaína en una reacción dependiente de NAD + , catalizada por la TMABA deshidrogenasa. [1] La gamma-butirobetaína es luego hidroxilada por la gamma-butirobetaína hidroxilasa (una enzima que se une al zinc [8] ) en l -carnitina, requiriendo hierro en forma de Fe 2+ . [1] [9]
La carnitina participa en el transporte de ácidos grasos a través de la membrana mitocondrial, formando un éster de acetilcarnitina de cadena larga y siendo transportada por la carnitina palmitoiltransferasa I y la carnitina palmitoiltransferasa II . [10] La carnitina también desempeña un papel en la estabilización de los niveles de acetil-CoA y coenzima A a través de la capacidad de recibir o dar un grupo acetilo. [1]
La distribución tisular de las enzimas biosintéticas de carnitina en los seres humanos indica que la TMLD es activa en el hígado, el corazón, los músculos y el cerebro, y en mayor medida en los riñones. [1] La actividad de HTMLA se encuentra principalmente en el hígado. La tasa de oxidación de TMABA es mayor en el hígado, con una actividad considerable también en los riñones. [1]
Los ácidos grasos que flotan libremente , liberados de los tejidos adiposos a la sangre, se unen a una molécula de proteína transportadora conocida como albúmina sérica que lleva los ácidos grasos al citoplasma de las células diana, como el corazón, el músculo esquelético y otras células tisulares, donde se utilizan como combustible. Pero antes de que las células diana puedan utilizar los ácidos grasos para la producción de ATP y la β oxidación , los ácidos grasos con longitudes de cadena de 14 carbonos o más deben activarse y posteriormente transportarse a la matriz mitocondrial de las células en tres reacciones enzimáticas de la lanzadera de carnitina . [11]
La primera reacción de la lanzadera de carnitina es un proceso de dos pasos catalizado por una familia de isoenzimas de la acil-CoA sintetasa que se encuentran en la membrana mitocondrial externa , donde promueven la activación de los ácidos grasos mediante la formación de un enlace tioéster entre el grupo carboxilo del ácido graso y el grupo tiol de la coenzima A para producir un acil-CoA graso. [11]
En el primer paso de la reacción, la acil-CoA sintetasa cataliza la transferencia del grupo monofosfato de adenosina (AMP) desde una molécula de ATP al ácido graso, generando un intermediario acil-adenilato graso y un grupo pirofosfato (PP i ). El pirofosfato , formado a partir de la hidrólisis de los dos enlaces de alta energía en el ATP, es inmediatamente hidrolizado a dos moléculas de P i por la pirofosfatasa inorgánica. Esta reacción es altamente exergónica, lo que impulsa la reacción de activación hacia adelante y la hace más favorable. En el segundo paso, el grupo tiol de una coenzima A citosólica ataca al acil-adenilato, desplazando al AMP para formar el tioéster acil-CoA graso. [11]
En la segunda reacción, el acil-CoA se une transitoriamente al grupo hidroxilo de la carnitina para formar acilcarnitina grasa. Esta transesterificación es catalizada por una enzima que se encuentra en la membrana externa de las mitocondrias y que se conoce como carnitina aciltransferasa 1 (también llamada carnitina palmitoiltransferasa 1, CPT1). [11]
El éster de acilcarnitina grasa formado se difunde a través del espacio intermembrana y entra en la matriz mediante difusión facilitada a través de la translocasa carnitina-acilcarnitina (CACT) ubicada en la membrana mitocondrial interna. Este antiportador devuelve una molécula de carnitina desde la matriz al espacio intermembrana por cada molécula de acilcarnitina grasa que ingresa a la matriz. [11]
En la tercera y última reacción de la lanzadera de carnitina, el grupo acilo graso se transfiere desde la acil-carnitina a la coenzima A, regenerando la acil-CoA grasa y una molécula de carnitina libre. Esta reacción tiene lugar en la matriz mitocondrial y es catalizada por la carnitina aciltransferasa 2 (también llamada carnitina palmitoiltransferasa 2, CPT2), que se encuentra en la cara interna de la membrana mitocondrial interna. La molécula de carnitina formada es luego transportada de vuelta al espacio intermembrana por el mismo cotransportador (CACT) mientras que la acil-CoA grasa entra en β-oxidación . [11]
El proceso de entrada mediado por carnitina es un factor limitante de la velocidad de oxidación de los ácidos grasos y es un punto importante de regulación. [11]
El hígado comienza a producir triglicéridos de forma activa a partir del exceso de glucosa cuando se le suministra glucosa que no se puede oxidar ni almacenar como glucógeno. Esto aumenta la concentración de malonil-CoA , el primer intermediario en la síntesis de ácidos grasos, lo que conduce a la inhibición de la carnitina aciltransferasa 1, impidiendo así la entrada de ácidos grasos en la matriz mitocondrial para la β oxidación . Esta inhibición evita la degradación de los ácidos grasos mientras se produce la síntesis. [11]
La activación de la lanzadera de carnitina se produce debido a la necesidad de oxidación de ácidos grasos, que es necesaria para la producción de energía. Durante la contracción muscular vigorosa o durante el ayuno, la concentración de ATP disminuye y la concentración de AMP aumenta, lo que lleva a la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK). La AMPK fosforila la acetil-CoA carboxilasa , que normalmente cataliza la síntesis de malonil-CoA. Esta fosforilación inhibe la acetil-CoA carboxilasa, que a su vez reduce la concentración de malonil-CoA. Los niveles más bajos de malonil-CoA desinhiben la carnitina aciltransferasa 1, lo que permite la importación de ácidos grasos a las mitocondrias, reponiendo en última instancia el suministro de ATP . [11]
El receptor activado por el proliferador de peroxisomas alfa (PPAR α ) es un receptor nuclear que funciona como un factor de transcripción . Actúa en los músculos, el tejido adiposo y el hígado para activar un conjunto de genes esenciales para la oxidación de los ácidos grasos, incluidos los transportadores de ácidos grasos carnitina aciltransferasas 1 y 2, las acil-CoA grasas deshidrogenasas para cadenas de acilo cortas, medianas, largas y muy largas, y enzimas relacionadas. [11]
El PPAR α funciona como un factor de transcripción en dos casos; como se mencionó anteriormente, cuando hay una mayor demanda de energía proveniente del catabolismo de las grasas, como durante un ayuno entre comidas o una inanición prolongada. Además de eso, en la transición del metabolismo fetal al neonatal en el corazón. En el feto, las fuentes de combustible en el músculo cardíaco son la glucosa y el lactato, pero en el corazón neonatal, los ácidos grasos son el combustible principal que requiere el PPAR α para activarse, de modo que sea capaz a su vez de activar los genes esenciales para el metabolismo de los ácidos grasos en esta etapa. [11]
Se han identificado más de 20 defectos genéticos humanos en el transporte o la oxidación de ácidos grasos . En caso de defectos de oxidación de ácidos grasos , las acilcarnitinas se acumulan en las mitocondrias y se transfieren al citosol y luego a la sangre. Los niveles plasmáticos de acilcarnitina en recién nacidos se pueden detectar en una pequeña muestra de sangre mediante espectrometría de masas en tándem . [11]
Cuando la β- oxidación es defectuosa debido a una mutación o deficiencia de carnitina, la oxidación ω (omega) de los ácidos grasos se vuelve más importante en los mamíferos. La oxidación ω de los ácidos grasos es otra vía de degradación de AG en algunas especies de vertebrados y mamíferos que ocurre en el retículo endoplasmático del hígado y el riñón, es la oxidación del carbono ω, el carbono más alejado del grupo carboxilo (en contraste con la oxidación que ocurre en el extremo carboxilo del ácido graso , en las mitocondrias). [1] [11]
Como ejemplo de síntesis normal, una persona de 70 kilogramos (150 libras) produciría entre 11 y 34 mg de carnitina por día. [1] Los adultos que consumen dietas mixtas de carne roja y otros productos animales ingieren alrededor de 60 a 180 mg de carnitina por día, mientras que los veganos consumen alrededor de 10 a 12 mg por día. [3] La mayor parte (54-86%) de la carnitina obtenida de la dieta se absorbe en el intestino delgado antes de ingresar a la sangre. [3] El contenido corporal total de carnitina es de aproximadamente 20 gramos (0,71 oz) en una persona que pesa 70 kilogramos (150 libras), y casi la totalidad está contenida en las células del músculo esquelético. [3] La carnitina se metaboliza a tasas de aproximadamente 400 μmol (65 mg) por día, una cantidad menor al 1% de las reservas corporales totales. [1]
La deficiencia de carnitina es poco frecuente en personas sanas sin trastornos metabólicos, lo que indica que la mayoría de las personas tienen niveles normales y adecuados de carnitina que normalmente se produce a través del metabolismo de los ácidos grasos. [1] Un estudio encontró que los veganos no mostraron signos de deficiencia de carnitina. [12] Los bebés, especialmente los prematuros , tienen reservas bajas de carnitina, lo que requiere el uso de fórmulas infantiles fortificadas con carnitina como reemplazo de la leche materna , si es necesario. [1]
Existen dos tipos de estados de deficiencia de carnitina. La deficiencia primaria de carnitina es un trastorno genético del sistema transportador de carnitina celular que generalmente aparece a la edad de cinco años con síntomas de miocardiopatía, debilidad del músculo esquelético e hipoglucemia. [1] [3] Las deficiencias secundarias de carnitina pueden ocurrir como resultado de ciertos trastornos, como la insuficiencia renal crónica , o en condiciones que reducen la absorción de carnitina o aumentan su excreción, como el uso de antibióticos , la desnutrición y la mala absorción después de la digestión . [1] [3]
A pesar del interés generalizado entre los atletas por usar carnitina para mejorar el rendimiento físico, inhibir los calambres musculares o mejorar la recuperación del entrenamiento físico , la calidad de la investigación sobre estos posibles beneficios ha sido baja, lo que impide cualquier conclusión sobre el efecto. [1] [3] A pesar de que algunos estudios sugieren que la carnitina puede mejorar el rendimiento físico de alta intensidad, [13] y facilitar la recuperación después de dicho rendimiento, [14] los resultados de estos estudios no son concluyentes, ya que varios estudios utilizaron varios regímenes de suplementación de carnitina e intensidad de ejercicio. [15] [16] En cantidades de suplemento de 2 a 6 gramos (0,071 a 0,212 oz) por día durante un mes, no hubo evidencia consistente de que la carnitina afectara el ejercicio o el rendimiento físico en ejercicios de intensidad moderada, mientras que en ejercicios de alta intensidad los resultados fueron mixtos. [3] Los suplementos de carnitina no parecen mejorar el consumo de oxígeno o las funciones metabólicas durante el ejercicio, ni tampoco aumentan la cantidad de carnitina en el músculo. [1] [3] Los mecanismos subyacentes por los cuales la carnitina puede mejorar el rendimiento físico, si es que lo hace, no se comprenden con claridad. [17] No hay evidencia de que la L-carnitina influya en el metabolismo de las grasas o ayude a perder peso. [3] [18] [19]
El contenido de carnitina del líquido seminal está directamente relacionado con el recuento y la motilidad de los espermatozoides, lo que sugiere que el compuesto podría ser valioso en el tratamiento de la infertilidad masculina. [1]
La carnitina se ha estudiado en diversas afecciones cardiometabólicas, lo que indica que se encuentra bajo investigación preliminar por su potencial como complemento en enfermedades cardíacas y diabetes , entre muchos otros trastornos. [1] La carnitina no tiene efecto en la prevención de la mortalidad por todas las causas asociadas con enfermedades cardiovasculares, [20] y no tiene un efecto significativo en los lípidos en sangre . [1] [21]
Aunque hay cierta evidencia de metanálisis de que la suplementación con L-carnitina mejoró la función cardíaca en personas con insuficiencia cardíaca , no hay suficiente investigación para determinar su eficacia general para reducir el riesgo o tratar las enfermedades cardiovasculares . [1] [20]
Sólo hay investigaciones clínicas preliminares que indican el uso de la suplementación con L-carnitina para mejorar los síntomas de la diabetes tipo 2 , como mejorar la tolerancia a la glucosa o reducir los niveles de glucosa en sangre en ayunas . [1] [22]
Los riñones contribuyen a la homeostasis general del cuerpo, incluidos los niveles de carnitina. En el caso de insuficiencia renal , la eliminación urinaria de carnitina aumenta, la síntesis endógena disminuye y la mala nutrición como resultado de la anorexia inducida por la enfermedad puede resultar en deficiencia de carnitina. [1] La carnitina no tiene efecto sobre la mayoría de los parámetros en la enfermedad renal terminal, aunque puede reducir la proteína C reactiva , un biomarcador de inflamación sistémica . [23] Los niveles sanguíneos de carnitina y las reservas musculares pueden disminuir, lo que puede contribuir a la anemia , debilidad muscular, fatiga, niveles alterados de grasas en sangre y trastornos cardíacos. [1] Algunos estudios han demostrado que la suplementación de dosis altas de l -carnitina (a menudo inyectada) puede ayudar en el manejo de la anemia . [1]
La forma presente en el cuerpo es l -carnitina, que también es la forma presente en los alimentos. Las fuentes de alimentos ricos en l -carnitina son los productos animales, en particular la carne de res y de cerdo. [1] Las carnes rojas tienden a tener niveles más altos de l -carnitina. [1] [21] Los adultos que consumen dietas variadas que contienen productos animales alcanzan alrededor de 23-135 mg de carnitina por día. [1] [24] Los veganos obtienen notablemente menos (alrededor de 10-12 mg) ya que sus dietas carecen de estos alimentos de origen animal ricos en carnitina. Aproximadamente entre el 54% y el 86% de la carnitina dietética se absorbe en el intestino delgado y luego ingresa a la sangre. [1] Incluso las dietas pobres en carnitina tienen poco efecto en el contenido total de carnitina, ya que los riñones la conservan. [21]
En general, los humanos omnívoros consumen cada día entre 2 y 12 μmol /kg de peso corporal, lo que representa el 75% de la carnitina en el cuerpo. Los humanos producen endógenamente 1,2 μmol/kg de peso corporal de carnitina diariamente, lo que representa el 25% de la carnitina en el cuerpo. [1] [3] Los vegetarianos estrictos obtienen poca carnitina de fuentes dietéticas (0,1 μmol/kg de peso corporal al día), ya que se encuentra principalmente en alimentos de origen animal. [1] [12]
La L-carnitina, la acetil- l -carnitina y la propionil -l -carnitina están disponibles en píldoras o polvos de suplementos dietéticos , y se considera que una cantidad diaria de 0,5 a 1 g es segura. [1] [3] También es un fármaco aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para tratar síndromes de deficiencia primaria y ciertos síndromes secundarios de carnitina secundarios a enfermedades hereditarias . [1] [3]
La carnitina interactúa con antibióticos conjugados con pivalato, como la pivampicilina . La administración crónica de estos antibióticos aumenta la excreción de pivaloil-carnitina, lo que puede provocar una depleción de carnitina. [1] El tratamiento con anticonvulsivos como ácido valproico , fenobarbital , fenitoína o carbamazepina reduce significativamente los niveles sanguíneos de carnitina. [4]
Cuando se toma en una cantidad de aproximadamente 3 gramos (0,11 oz) por día, la carnitina puede causar náuseas , vómitos, calambres abdominales, diarrea y olor corporal a pescado. [1] [4] Otros posibles efectos adversos incluyen erupción cutánea , debilidad muscular o convulsiones en personas con epilepsia . [4]
La levocarnitina fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos como una nueva entidad molecular bajo la marca Carnitor el 27 de diciembre de 1985. [4] [5]
