stringtranslate.com

Meldonio

El meldonio ( DCI ; nombre comercial Mildronate , entre otros) es un fármaco de mercado limitado, desarrollado en 1970 por Ivars Kalviņš en el Instituto Letón de Síntesis Orgánica de la URSS , y ahora fabricado por la compañía farmacéutica letona Grindeks y varios fabricantes de genéricos. Se distribuye principalmente en países de Europa del Este como medicamento antiisquémico . [ 1]

Desde el 1 de enero de 2016, se encuentra en la lista de sustancias prohibidas para los atletas de la Agencia Mundial Antidopaje (AMA) . [2] El meldonio se puede utilizar como modulador metabólico, modificando la forma en que algunas hormonas aceleran o ralentizan las reacciones enzimáticas en el cuerpo. Sin embargo, existen debates sobre su uso como potenciador del rendimiento atlético. Se sabe que algunos atletas han utilizado meldonio antes de que se prohibiera, sobre todo Maria Sharapova . [3] Sin embargo, muchos atletas han sido suspendidos o descalificados oficialmente en relación con esta droga.

Investigación

Bioquímica

Síntesis de carnitina

Para garantizar un suministro continuo de energía, las mitocondrias productoras de energía de la célula oxidan cantidades considerables de grasa junto con la glucosa. La carnitina transporta ácidos grasos de cadena larga desde el citosol de la célula a la mitocondria y, por lo tanto, es esencial para la oxidación de ácidos grasos (conocida como beta oxidación ). La carnitina se absorbe principalmente de la dieta, pero puede formarse mediante biosíntesis. Para producir carnitina, los residuos de lisina se metilan a trimetillisina . Cuatro enzimas participan en la conversión de trimetillisina y sus formas intermedias en el producto final de carnitina. La última de estas 4 enzimas es la gamma-butirobetaína dioxigenasa (GBB), que hidroxila la butirobetaína en carnitina.

Los principales efectos cardioprotectores del meldonio están mediados por la inhibición de GBB. Al inhibir posteriormente la biosíntesis de carnitina , se reduce el transporte de ácidos grasos y se previene la acumulación de productos intermedios citotóxicos de la betaoxidación de ácidos grasos en los tejidos isquémicos para producir energía, bloqueando así este proceso que consume oxígeno. [4] [5] El tratamiento con meldonio puede cambiar el metabolismo energético del miocardio de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación más favorable de la glucosa, o glucólisis , en condiciones en las que el oxígeno es limitado.

El sistema de transporte de carnitina. ( Rojo : acil-CoA, Verde : carnitina, Rojo+verde : acilcarnitina, CoASH : coenzima A, CPTI : carnitina palmitoiltransferasa I, CPTII : carnitina palmitoiltransferasa II, 1 : acil-CoA sintetasa, 2 : translocasa, A : membrana mitocondrial externa, B : espacio intermembrana, C : membrana mitocondrial interna, D : matriz mitocondrial)

En el metabolismo de los ácidos grasos, los ácidos grasos de cadena larga del citosol no pueden atravesar la membrana mitocondrial porque están cargados negativamente. El proceso en el que se mueven hacia las mitocondrias se llama lanzadera de carnitina. Los AG de cadena larga se activan primero a través de la esterificación con coenzima A para producir un complejo de ácido graso-coA que luego puede cruzar el borde mitocondrial externo. Luego, la co-A se intercambia con carnitina (a través de la enzima carnitina palmitoiltransferasa I ) para producir un complejo de ácido graso-carnitina. Luego, este complejo se transporta a través de la membrana mitocondrial interna a través de una proteína transportadora llamada carnitina-acilcarnitina translocasa . Una vez dentro, la carnitina se libera (catalizada por la enzima carnitina palmitoiltransferasa II ) y se transporta de regreso al exterior para que el proceso pueda ocurrir nuevamente. Las acilcarnitinas como la palmitoilcarnitina se producen como productos intermedios de la lanzadera de carnitina.

En las mitocondrias mismas, el meldonio también inhibe competitivamente la proteína transportadora de carnitina SLC22A5 . Esto da como resultado una reducción del transporte y el metabolismo de los ácidos grasos de cadena larga en las mitocondrias (esta carga se desplaza más hacia los peroxisomas ). El efecto final es una disminución del riesgo de lesión mitocondrial por oxidación de ácidos grasos y una reducción de la producción de acilcarnitinas, que se ha implicado en el desarrollo de la resistencia a la insulina . [6] [7]

Farmacología

Meldonium y sus diversas formas de envasado presentando cápsulas de 250 mg y la inyección al 10% de 5 ml.

El mecanismo de acción del meldonio es actuar como un inhibidor de la oxidación de ácidos grasos , presumiblemente inhibiendo enzimas en la vía de biosíntesis de carnitina como la γ-butirobetaína hidroxilasa . [8] Aunque los informes iniciales sugirieron que el meldonio es un análogo no competitivo y no hidroxilable de la gamma-butirobetaína; [9] estudios posteriores han identificado que el meldonio es un sustrato para la gamma-butirobetaína dioxigenasa . [10] [11] [12] Estudios bioquímicos in vitro y cristalográficos de rayos X sugieren que el meldonio se une al bolsillo del sustrato de la γ-butirobetaína hidroxilasa y actúa como un sustrato alternativo y, por lo tanto, un inhibidor competitivo . [13] Normalmente, la acción de esta enzima sobre sus sustratos γ-butirobetaína y 2-oxoglutarato da, en presencia del sustrato adicional oxígeno, los productos L-carnitina, succinato y dióxido de carbono; en presencia de este sustrato alternativo, la reacción produce semialdehído de ácido malónico, formaldehído (similar a la acción de las histonas desmetilasas ), dimetilamina y ácido (1-metilimidazolidin-4-il)acético, "un producto inesperado con un enlace carbono-carbono adicional resultante de la N-desmetilación acoplada a un reordenamiento oxidativo, probablemente a través de un mecanismo radical inusual". [13] [12] Se cree que el mecanismo inusual probablemente involucra un reordenamiento de tipo Stevens . [11]

La inhibición de la γ-butirobetaína hidroxilasa por parte del meldonio da como resultado un valor de concentración inhibitoria máxima media (CI 50 ) de 62 micromolar, que otros autores del estudio han descrito como "potente". [14] El meldonio es un ejemplo de un inhibidor que actúa como un imitador de sustrato no peptidílico. [15]

Química

Estructura del meldonio

El nombre químico del meldonio es 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio) propionato. [16] [17] Es un análogo estructural de la γ-butirobetaína, con un grupo amino que reemplaza al metileno C-4 de la γ-butirobetaína. La γ-butirobetaína es un precursor en la biosíntesis de la carnitina. [18] [ se necesita una mejor fuente ] [19]

El meldonio es un polvo cristalino blanco, con un punto de fusión de 87 °C (189 °F). [20]

Sociedad y cultura

Dopaje

El meldonio se añadió a la lista de sustancias prohibidas de la Agencia Mundial Antidopaje (AMA) a partir del 1 de enero de 2016 debido a la evidencia de su uso por parte de atletas con la intención de mejorar el rendimiento. [2] [21] Estaba en la lista de drogas a controlar de la AMA de 2015. [22] [23] Los hallazgos de laboratorio en los Juegos Europeos de Bakú 2015 demostraron una alta prevalencia del uso de meldonio por parte de los atletas en el deporte . 13 medallistas o ganadores de competiciones estaban tomando meldonio en el momento de los Juegos de Bakú. El uso de meldonio se detectó en atletas que compitieron en 15 de los 21 deportes durante los Juegos. La mayoría de los atletas que tomaban meldonio ocultaron la información de su uso a las autoridades antidopaje al no declararlo en sus formularios de control de dopaje como deberían haberlo hecho. Solo 23 de los 662 (3,5 %) atletas examinados declararon el uso personal de meldonio. Sin embargo, 66 de un total de 762 (8,7%) muestras de orina de atletas analizadas durante los Juegos y antes de la competición dieron positivo para meldonium. [24]

La AMA clasifica el fármaco como un modulador metabólico, al igual que lo hace con la insulina . [25] Los moduladores metabólicos se clasifican como sustancias S4 según la lista de sustancias prohibidas de la AMA. Estas sustancias tienen la capacidad de modificar la forma en que algunas hormonas aceleran o ralentizan diferentes reacciones enzimáticas en el cuerpo. De esta manera, estos moduladores pueden bloquear la conversión del cuerpo de testosterona en estrógeno, que es necesario para las mujeres. [26] El 13 de abril de 2016 se informó que la AMA había emitido directrices actualizadas que permitían menos de 1 microgramo por mililitro de meldonium para las pruebas realizadas antes del 1 de marzo de 2016. [27] La ​​agencia citó que "las pruebas preliminares mostraron que podría llevar semanas o meses para que el fármaco abandone el cuerpo".

Atletas afectados

El 7 de marzo de 2016, la ex número uno del mundo en tenis, Maria Sharapova, anunció que había fallado una prueba de drogas en Australia debido a la detección de meldonium. Dijo que había estado tomando la droga durante diez años por diversos problemas de salud y no se había dado cuenta de que había sido prohibida. [28] [29] El 8 de junio de 2016, la Federación Internacional de Tenis (ITF) la suspendió de jugar al tenis durante dos años, que fue reducida a 15 meses por el Tribunal de Arbitraje Deportivo después de una apelación. [30] [31] [32] A principios del mismo año (7 de marzo), la bailarina rusa sobre hielo Ekaterina Bobrova anunció que también había dado positivo por meldonium en el Campeonato Europeo de Patinaje Artístico de 2016. Bobrova dijo que estaba sorprendida por el resultado de la prueba, porque se le había informado de la adición de meldonium a la lista de sustancias prohibidas y había tenido cuidado de evitar productos que contenían sustancias prohibidas. [33] En mayo de 2016, el boxeador profesional ruso Alexander Povetkin , dos veces campeón de peso pesado de la Asociación Mundial de Boxeo (AMB), dio positivo por meldonio. Esto se descubrió solo una semana antes de su pelea obligatoria por el título contra el campeón de peso pesado del Consejo Mundial de Boxeo (CMB), Deontay Wilder . Como resultado, la pelea, programada para llevarse a cabo en Rusia, fue pospuesta indefinidamente por el CMB. [34]

Otros atletas que están suspendidos provisionalmente por usar meldonio incluyen a la peso mosca de UFC Liliya Shakirova, el corredor de media distancia etíope-sueco Abeba Aregawi , [35] el corredor de larga distancia etíope Endeshaw Negesse , [36] el ciclista ruso Eduard Vorganov , [37] y los biatletas ucranianos . Olga Abramova [38] y Artem Tyshchenko . [39]

La Federación de Hockey sobre Hielo de Rusia reemplazó al equipo nacional masculino de hockey sobre hielo sub-18 de Rusia por un equipo sub-17 para el Campeonato Mundial Sub-18 de la IIHF de 2016 después de que los jugadores en la lista original dieron positivo para meldonium. [40]

En un período relativamente breve después de que se impusiera la prohibición del meldonium el 1 de enero de 2016, se identificaron más de 170 pruebas fallidas realizadas a deportistas, casi todos ellos de países de Europa del Este. [41] Muchos de los primeros casos se desestimaron cuando los deportistas afirmaron que habían dejado de consumirlo en 2015. [41] Entre los deportistas notables con muestras positivas se incluyen: [42]

Además, se informó que cinco luchadores georgianos [75] y un luchador alemán habían dado positivo en las pruebas de la droga, aunque no se dieron a conocer más nombres. [76] El 25 de marzo de 2016, la Federación Internacional de Sambo confirmó que cuatro luchadores bajo su dirección (dos de Rusia y dos de otros países) habían registrado pruebas positivas de la droga. [77]

Debates

Un estudio de diciembre de 2015 en la revista Drug Testing and Analysis sostuvo que el meldonium "demuestra un aumento en el rendimiento de resistencia de los atletas, una mejor rehabilitación después del ejercicio, protección contra el estrés y una mayor activación de las funciones del sistema nervioso central (SNC)". [78] Sin embargo, el estudio en sí no presenta evidencia de esta afirmación y, en cambio, se centra en describir dos enfoques para la identificación confiable del meldonium.

El fabricante, Grindeks , dijo en un comunicado que no creía que se debiera prohibir el uso de meldonium para los atletas. Dijo que el medicamento funcionaba principalmente reduciendo el daño a las células que pueden ser causadas por ciertos subproductos de la carnitina. El meldonium "se utiliza para prevenir la muerte de células isquémicas y no para aumentar el rendimiento de las células normales", decía el comunicado. "El meldonium no puede mejorar el rendimiento atlético, pero puede detener el daño tisular en caso de isquemia ", la falta de flujo sanguíneo a una zona del cuerpo. [79]

El fármaco fue inventado a mediados de los años 1970 en el Instituto de Síntesis Orgánica de la Academia de Ciencias de la República Socialista Soviética de Letonia por Ivars Kalviņš . [80] [81] [82] Kalviņš criticó la prohibición, diciendo que la AMA no había presentado pruebas científicas de que el fármaco se puede utilizar para el dopaje. Según él, el meldonio no mejora el rendimiento atlético de ninguna manera, y más bien era utilizado por los atletas para prevenir el daño al corazón y los músculos causado por la falta de oxígeno durante el ejercicio de alta intensidad. Sostuvo que no permitir a los atletas cuidar su salud era una violación de sus derechos humanos, y que la decisión tenía como objetivo eliminar a los atletas de Europa del Este de las competiciones y su fármaco del mercado farmacéutico. [83] [84] Liene Kozlovska, ex jefa del departamento antidopaje del centro de medicina deportiva de Letonia, rechazó las afirmaciones de que la prohibición viola los derechos de los atletas, diciendo que el meldonio es peligroso en dosis altas y solo debe usarse bajo supervisión médica para tratar afecciones de salud genuinas. También especuló que los atletas rusos pueden no haber recibido advertencias adecuadas de que la droga estaba prohibida, debido a la suspensión de la Agencia Antidopaje Rusa a fines de 2015. [85]

Forbes informó que el profesor de anestesiología Michael Joyner , de la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota , que estudia cómo responden los seres humanos al estrés físico y mental durante el ejercicio y otras actividades, les dijo que "faltan pruebas de muchos compuestos que se cree que mejoran el rendimiento atlético. Su uso tiene una especie de elemento de leyenda urbana y no hay mucho por ahí que demuestre claramente que es tan eficaz. Me sorprendería si esta sustancia [meldonium] tuviera un efecto mayor que la cafeína o la creatina (una sustancia natural que, cuando se toma como suplemento, se cree que mejora la masa muscular)". [86] Ford Vox, un médico estadounidense especializado en medicina de rehabilitación y periodista informó que "no hay mucho apoyo científico para su uso como potenciador atlético". [87]

Don Catlin , un veterano experto en antidopaje y director científico del Grupo de Control de Sustancias Prohibidas (BSCG), dijo: "Realmente no hay evidencia de que el meldonio mejore el rendimiento: cero por ciento". [88]

Estado de aprobación

El meldonium, que no está aprobado por la FDA en los Estados Unidos , está registrado y recetado en Letonia , Rusia , Ucrania , Georgia , Kazajstán , Azerbaiyán , Bielorrusia , Uzbekistán , Moldavia , Lituania , Albania y Kirguistán . [78] [89]

Ciencias económicas

El meldonio es fabricado por Grindeks , una compañía farmacéutica letona, con oficinas en trece países de Europa del Este [90] como tratamiento para enfermedades cardíacas. [91] [92] La compañía lo identifica como uno de sus principales productos. [93] Tuvo ventas de 65 millones de euros en 2013. [82]

Véase también

Referencias

  1. ^ "Grindeks: Creemos que el meldonio no debería incluirse en la lista de sustancias prohibidas en el deporte". Grindeks. 9 de marzo de 2016. Archivado desde el original el 12 de marzo de 2016 . Consultado el 9 de marzo de 2016 .
  2. ^ ab «Lista de sustancias prohibidas». Agencia Mundial Antidopaje . 14 de noviembre de 2013. Archivado desde el original el 12 de julio de 2017. Consultado el 9 de marzo de 2016 .
  3. ^ "Todo sobre el meldonium, la droga prohibida utilizada por Sharapova". New York Times . Associated Press. 8 de marzo de 2016 . Consultado el 8 de marzo de 2016 .
  4. ^ Sjakste N, Gutcaits A, Kalvinsh I (2004). "Mildronate: un fármaco antiisquémico para indicaciones neurológicas". CNS Drug Reviews . 11 (2): 151–168. doi :10.1111/j.1527-3458.2005.tb00267.x. PMC 6741751 . PMID  16007237. 
  5. ^ Dambrova M, Makrecka-Kuka M, Vilskersts R, Makarova E, Kuka J, Liepinsh E (noviembre de 2016). "Efectos farmacológicos del meldonio: mecanismos bioquímicos y biomarcadores de la actividad cardiometabólica". Investigación farmacológica . 113 (Pt B): 771–780. doi :10.1016/j.phrs.2016.01.019. PMID  26850121.
  6. ^ Schooneman MG, Vaz FM, Houten SM, Soeters MR (enero de 2013). "Acilcarnitinas: ¿reflejan o provocan resistencia a la insulina?". Diabetes . 62 (1): 1–8. doi :10.2337/db12-0466. PMC 3526046 . PMID  23258903. 
  7. ^ Lippi G, Mattiuzzi C (marzo de 2017). "Uso indebido del modulador metabólico meldonium en los deportes". Revista de Ciencias del Deporte y la Salud . 6 (1): 49–51. doi :10.1016/j.jshs.2016.06.008. PMC 6188923 . PMID  30356593. 
  8. ^ Vaz FM, Wanders RJ (febrero de 2002). "Biosíntesis de carnitina en mamíferos". The Biochemical Journal . 361 (Pt 3): 417–429. doi :10.1042/bj3610417. PMC 1222323 . PMID  11802770. 
  9. ^ Galland S, Le Borgne F, Guyonnet D, Clouet P, Demarquoy J (enero de 1998). "Purificación y caracterización de la gamma-butirobetaína hidroxilasa de hígado de rata". Bioquímica molecular y celular . 178 (1–2): 163–168. doi :10.1023/A:1006849713407. PMID  9546596. S2CID  23339575.
  10. ^ PDB : 3O2G
  11. ^ ab Henry L, Leung IK, Claridge TD, Schofield CJ (agosto de 2012). "La hidroxilasa de γ-butirobetaína cataliza un reordenamiento de tipo Stevens". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 22 (15): 4975–4978. doi :10.1016/j.bmcl.2012.06.024. PMID  22765904.
  12. ^ ab Spaniol M, Brooks H, Auer L, Zimmermann A, Solioz M, Stieger B, Krähenbühl S (marzo de 2001). "Desarrollo y caracterización de un modelo animal de deficiencia de carnitina". Revista Europea de Bioquímica . 268 (6): 1876–1887. doi : 10.1046/j.1432-1327.2001.02065.x . PMID  11248709.
  13. ^ ab Leung IK, Krojer TJ, Kochan GT, Henry L, von Delft F, Claridge TD, et al. (diciembre de 2010). "Estudios estructurales y mecanísticos sobre la γ-butirobetaína hidroxilasa". Química y biología . 17 (12): 1316–1324. doi : 10.1016/j.chembiol.2010.09.016 . PMID  21168767.
  14. ^ Tars K, Rumnieks J, Zeltins A, Kazaks A, Kotelovica S, Leonciks A, et al. (agosto de 2010). "Estructura cristalina de la gamma-butirobetaína hidroxilasa humana". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 398 (4): 634–639. doi :10.1016/j.bbrc.2010.06.121. PMID  20599753.
  15. ^ Rose NR, McDonough MA, King ON, Kawamura A, Schofield CJ (agosto de 2011). "Inhibición de oxigenasas dependientes de 2-oxoglutarato". Chemical Society Reviews . 40 (8): 4364–4397. doi :10.1039/c0cs00203h. PMID  21390379.
  16. ^ Pubchem. "Mildronate". nih.gov . Consultado el 9 de marzo de 2016 .
  17. ^ Simkhovich BZ, Shutenko ZV, Meirena DV, Khagi KB, Mezapuķe RJ, Molodchina TN, et al. (enero de 1988). "3-(2,2,2-Trimetilhidrazinio)propionato (THP): un nuevo inhibidor de la gamma-butirobetaína hidroxilasa con propiedades cardioprotectoras". Farmacología bioquímica . 37 (2): 195–202. doi :10.1016/0006-2952(88)90717-4. PMID  3342076.
  18. ^ Fraenkel G, Friedman S (1957). "Carnitina". Vitaminas y hormonas . 15 : 73–118. doi :10.1016/s0083-6729(08)60508-7. ISBN 9780127098159. Número de identificación personal  13530702.
  19. ^ Paul HS, Sekas G, Adibi SA (febrero de 1992). "Biosíntesis de carnitina en peroxisomas hepáticos. Demostración de la actividad de la gamma-butirobetaína hidroxilasa". Revista Europea de Bioquímica . 203 (3): 599–605. doi : 10.1111/j.1432-1033.1992.tb16589.x . PMID  1735445.
  20. ^ Meldonio | C6H14N2O2. ChemSpider. Consultado el 28 de mayo de 2016.
  21. ^ "Lista de sustancias prohibidas de 2016, resumen de las principales modificaciones y notas explicativas" (PDF) . Agencia Mundial Antidopaje. 16 de septiembre de 2015.
  22. ^ "La AMA actualiza la lista de sustancias prohibidas". USA Today . Associated Press. 30 de septiembre de 2015 . Consultado el 7 de marzo de 2016 .
  23. ^ "Programa de seguimiento de la AMA 2015" (PDF) . wada-ama.org . AMA. 1 de enero de 2016.
  24. ^ "Uso de meldonium por parte de los atletas en los Juegos Europeos de Bakú 2015". bmj.com. 8 de marzo de 2016. Consultado el 8 de marzo de 2016 .
  25. ^ "Lista de sustancias prohibidas" (PDF) . Agencia Mundial Antidopaje. Enero de 2016. S4:5.3 . Consultado el 11 de marzo de 2016 .
  26. ^ "Moduladores metabólicos y hormonales S4". Antidoping Switzerland. Archivado desde el original el 25 de septiembre de 2014.
  27. ^ Reevell P (13 de abril de 2016). "La AMA abre una puerta a los atletas que dieron positivo en la prueba de meldonio". The New York Times .
  28. ^ ab "Maria Sharapova admite haber dado positivo en un control antidopaje y será suspendida provisionalmente". CNN . 7 de marzo de 2016.
  29. ^ ab "Escándalo sobre las drogas de Sharapova: ¿qué es el Meldonium?". NewsComAu . 7 de marzo de 2016 . Consultado el 9 de marzo de 2016 .
  30. ^ "Maria Sharapova dio positivo en un control antidopaje en el Abierto de Australia". BBC. 8 de marzo de 2016.
  31. ^ "Comunicado de prensa: Declaración del Programa Antidopaje del Tenis sobre Maria Sharapova". Federación Internacional de Tenis. 7 de marzo de 2016. Consultado el 15 de marzo de 2016 .
  32. ^ "Maria Sharapova fue suspendida por dos años por dar positivo en un control antidopaje, pero apelará". BBC. 8 de junio de 2016.
  33. ^ "La destacada patinadora rusa sobre hielo Bobrova da positivo en un control antidopaje, según un informe". The Big Story . 7 de marzo de 2016. Archivado desde el original el 7 de marzo de 2016 . Consultado el 7 de marzo de 2016 .
  34. ^ Rafael D (16 de mayo de 2016). "Wilder-Povetkin fue cancelado tras fallar en un control antidopaje". ESPN.com.
  35. ^ ab "Preparatet som kan fälla Aregawi". Deporte. Dagens Nyheter (en sueco). 29 de febrero de 2016.
  36. ^ ab Butler, Nick (2 de marzo de 2016). "Según se informa, el etíope ganador del maratón de Tokio, Negesse, no pasa la prueba de detección de drogas por Meldonium". insidethegames .
  37. ^ Rogers, Neal (6 de febrero de 2016). "El segundo test positivo en 12 meses podría dejar a Katusha fuera de las canchas hasta 45 días". cyclingtips.com .
  38. ^ ab "La biatleta ucraniana Abramova suspendida en un caso de dopaje". insidethegames . 10 de febrero de 2016.
  39. ^ ab "Tyshchenko nombrado como el segundo biatleta ucraniano en fallar una prueba de dopaje en 2016". insidethegames . 27 de febrero de 2016.
  40. ^ "Rusia reemplaza a todo el equipo de hockey juvenil tras un escándalo de drogas". Yahoo! . 13 de abril de 2016.
  41. ^ abc Ellingworth J (19 de febrero de 2018). "Preguntas y respuestas: Meldonium, la droga en el caso de dopaje olímpico de Rusia". The Associated Press . Consultado el 19 de febrero de 2018 .
  42. ^ Cambers S (10 de marzo de 2016). "¿Por qué Maria Sharapova tomaba meldonium? Su abogado responde". theguardian.com . Londres.
  43. ^ abc "Declaración de la ISU". ISU . Consultado el 2 de agosto de 2016 .
  44. ^ Departamento de Comunicación de la FINA (15 de julio de 2016). «Declaración sobre Yulia Efimova (RUS)».
  45. ^ Craig Lord (21 de marzo de 2016). "Yuliya Efimova le dice a Rusia "soy inocente" a pesar de dos positivos por meldonium en 2016". SwimVortex .
  46. ^ abc TASS: Deporte – La RUSADA decide no descalificar a siete atletas por tomar meldonium. Tass.ru (19 de abril de 2016). Consultado el 13 de mayo de 2016.
  47. ^ "Два российских борца попались на мельдонии". 21 de marzo de 2016.
  48. ^ "Хванаха с допинг най-добрата ни спортистка!". Topsport.bg . 27 de marzo de 2016 . Consultado el 1 de abril de 2016 .
  49. ^ "Pavel Kulikov es la 30° positividad al meldonium del caso de Maria Sharapova" [Pavel Kulikov es el 30° positivo al meldonium del caso de Maria Sharapova]. Neveitalia.it (en italiano). 1 de abril de 2016. Consultado el 13 de mayo de 2016 .
  50. ^ "Белорусский тяжелоатлет Андрей Рыбаков попался на мельдонии" [El levantador de pesas bielorruso Andrei Rybakov atrapado en meldonium]. Sport.ru (en ruso). 1 de abril de 2016 . Consultado el 13 de mayo de 2016 .
  51. ^ "Гимнаст, сменивший Украину на Россию, попался на употреблении мельдония - Новости SPORTа - Николай Куксенков был лидером сборной России по спортивной гимнастике" [La gimnasta que reemplazó a Ucrania por Rusia fue sorprendida usando meldonio]. СЕГОДНЯ . Sport.segodnya.ua . Consultado el 13 de mayo de 2016 .
  52. ^ Призер ЧМ румынская бегунья Лаврик сдала положительный doping-test на мельдоний | Легкая атлетика | Р-SPORT. Все главные новости спорта. Rsport.ru. Recuperado el 13 de mayo de 2016.
  53. ^ abc Cuatro judokas rusos positivos en el meldonium. ICI.Radio-Canada.ca (4 de abril de 2016). Recuperado el 13 de mayo de 2016.
  54. ^ El campeón europeo Igor Mikhalkin admite haber consumido la droga prohibida Meldonium. World Boxing News (11 de abril de 2016). Consultado el 13 de mayo de 2016.
  55. ^ "Dopingtatte Ruth Kasirye dømt hasta års utestengelse". 12 de junio de 2017.
  56. ^ Eva Tofalvi des Dopings mit Meldonium überführt | Biatlón. Sport1.de. Recuperado el 13 de mayo de 2016.
  57. ^ Украинская легкоатлетка Анастасия Мохнюк попалась на допинге – Новости sportа – Семиборка принимала препарат милдронат по назначению врача и считает себя невиновной | СЕГОДНЯ. Sport.segodnya.ua (14 de abril de 2016). Recuperado el 13 de mayo de 2016.
  58. ^ "Declaración de la UFC sobre Islam Makhachev". UFC.com . 14 de septiembre de 2018.
  59. ^ Se levantan las suspensiones por dopaje de 14 atletas mientras aumentan las preocupaciones por el meldonium | Deporte. The Guardian. Consultado el 13 de mayo de 2016.
  60. ^ ab LFF nenustatė žaidėjų kaltės dėl antidopingo taisyklių pažeidimo. Futbolas.lt (19 de abril de 2016). Recuperado el 13 de mayo de 2016.
  61. ^ abc "Se quitaron tres licencias olímpicas a Ucrania - Juegos Olímpicos Río 2016 - Nuestros luchadores fueron sorprendidos usando dopaje" [У Украины отобрали три олимпийские лицензии - ОИ Рио 2016 - Наши борцы попались на употреблении допинга]. Sport.segodnya.ua (en ruso). Archivado desde el original el 13 de mayo de 2016 . Consultado el 13 de mayo de 2016 .
  62. ^ Rothenberg B (20 de septiembre de 2016). "Varvara Lepchenko es absuelta de la investigación sobre el meldonium". The New York Times . Consultado el 27 de abril de 2017 .
  63. ^ ab "Proceso de la EHF contra la Federación Rusa de Balonmano debido al positivo en el control antidopaje de tres jugadores juveniles". Handball-Planet. 13 de septiembre de 2017. Consultado el 18 de noviembre de 2017 .
  64. ^ "Max Holt da positivo por meldonium". flovolleyball.tv. 14 de julio de 2016.
  65. ^ "Luchador canadiense recibe una sanción de cuatro años tras dar positivo por una droga popular utilizada por atletas rusos". vice.com. 30 de agosto de 2016. Consultado el 18 de noviembre de 2017 .
  66. ^ "Daniel Omielanczuk de UFC da positivo por meldonium, no será suspendido provisionalmente". mmafighting.com. 1 de julio de 2016.
  67. ^ Крушельницкий дисквалифицирован на четыре года
  68. ^ Barry S (30 de abril de 2020). "Primer caso de meldonium detectado en el deporte irlandés en un futbolista de Carlow". Irish Examiner .
  69. ^ O'Riordan I (1 de mayo de 2020). "El caso de dopaje de Ray Walker plantea más preguntas que respuestas". The Irish Times .
  70. ^ "El ucraniano Senkevych fue suspendido por cuatro años". Federación Internacional de Piragüismo . 8 de agosto de 2020.
  71. ^ "Айбол Абикен узнал срок дисквалификации за допинг". sports.kz/ (en ruso). Deportes KZ. 22 de junio de 2022 . Consultado el 22 de junio de 2022 .
  72. ^ "Medallista de carrera con obstáculos suspendido por meldonium". ESPN.com . 12 de septiembre de 2022 . Consultado el 13 de septiembre de 2022 .
  73. ^ LLC, CrossFit. "Atletas de CrossFit que cumplen sanciones por infracciones relacionadas con drogas". games.crossfit.com . Consultado el 2 de noviembre de 2023 .
  74. ^ "Tres años de prohibición para Mawson". V8 Sleuth. 25 de septiembre de 2024.
  75. ^ "Seis luchadores georgianos dan positivo por Meldonium" (en español). El Día.es. 15 de febrero de 2015 . Consultado el 20 de marzo de 2016 .
  76. ^ "Un luchador alemán da positivo por meldonio". nzherald.co.nz. 17 de marzo de 2016. Consultado el 20 de marzo de 2016 .
  77. ^ "Dos luchadores de sambo rusos dieron positivo por la droga prohibida meldonium", según el ejecutivo. TASS . 25 de marzo de 2016.
  78. ^ ab Görgens C, Guddat S, Dib J, Geyer H, Schänzer W, Thevis M (2015). "Mildronate (Meldonium) en deportes profesionales: monitoreo de muestras de orina de control de dopaje mediante cromatografía líquida de interacción hidrofílica: espectrometría de masas de alta resolución/alta precisión". Drug Testing and Analysis . 7 (11–12): 973–979. doi :10.1002/dta.1788. PMC 5066279 . PMID  25847280. 
  79. ^ Reevell P (9 de marzo de 2016). "La prohibición del meldonio afecta duramente a los atletas rusos". The New York Times . Consultado el 9 de marzo de 2016 .
  80. ^ "Junta científica". osi.lv . Consultado el 9 de marzo de 2016 .
  81. ^ "Ivars Kalvins: Una amplia gama de medicamentos basados ​​en compuestos naturales, que encabezan una nueva generación de fármacos". Premios al Inventor Europeo. Candidatos en la categoría de Trayectoria Profesional . Oficina Europea de Patentes . Consultado el 9 de marzo de 2016 .
  82. ^ ab Niiler E. "La peculiar historia del meldonium". Wired . Consultado el 9 de marzo de 2016 .
  83. ^ "Изобретатель мельдония назвал две причины решения WADA" [El inventor del Meldonium mencionó dos razones para la decisión de la AMA]. vesti.ru (en ruso). Rusia . Consultado el 9 de marzo de 2016 .
  84. ^ Kristīna H (8 de marzo de 2016). "Mildronāta radītājs Ivars Kalviņš: meldonija pielīdzināšana dopingam ir cilvēktiesību pārkāpums" (en letón). Delfín . Consultado el 10 de marzo de 2016 .
  85. ^ "Antidopinga eksperte: Mildronāts iekļauts aizliegto vielu sarakstā" (en letón). Diena. 8 de marzo de 2016 . Consultado el 10 de marzo de 2016 .
  86. ^ Rita Rubin. "Un estudio demuestra que la droga prohibida que tomó Sharapova se usa ampliamente, a pesar de que hay pocas pruebas de que mejore el rendimiento". Forbes . Consultado el 9 de marzo de 2016 .
  87. ^ Ford Vox. "Suspensión de Sharapova: ¿el juego injusto de la agencia antidopaje de 'te atrapé'?". CNN . Consultado el 14 de marzo de 2016 .
  88. ^ "Los expertos dicen que hay poca evidencia de que el meldonium mejore el rendimiento". USA Today . Consultado el 8 de abril de 2016 .
  89. ^ "Un estudio demuestra que la droga prohibida que tomó Sharapova se usa ampliamente, a pesar de que hay pocas pruebas de que mejore el rendimiento". Forbes .
  90. ^ "Sucursales y oficinas de representación". Grindeks. Archivado desde el original el 10 de marzo de 2016 . Consultado el 9 de marzo de 2016 .
  91. ^ "AS" Grindeks "ir vadošais zāļu ražotājs Baltijas valstīs" (en letón). Grindeks . Consultado el 9 de marzo de 2016 .
  92. ^ Niiler, Eric (9 de marzo de 2016). "¿Los usuarios originales de la droga prohibida de Sharapova? Súper soldados soviéticos". Wired . Consultado el 9 de marzo de 2016 .
  93. ^ "Mildronate". Grindeks. 9 de marzo de 2016. Archivado desde el original el 12 de marzo de 2016.