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Carbamazepina

La carbamazepina , que se comercializa bajo la marca Tegretol , entre otras, es un medicamento anticonvulsivo utilizado en el tratamiento de la epilepsia y el dolor neuropático . [4] [1] Se utiliza como tratamiento complementario en la esquizofrenia junto con otros medicamentos y como agente de segunda línea en el trastorno bipolar . [6] [1] La carbamazepina parece funcionar tan bien como la fenitoína y el valproato para las convulsiones focales y generalizadas. [7] No es eficaz para las convulsiones de ausencia o mioclónicas . [1]

La carbamazepina fue descubierta en 1953 por el químico suizo Walter Schindler. [8] [9] Se comercializó por primera vez en 1962. [10] Está disponible como medicamento genérico . [11] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [12] En 2020, fue el medicamento número 185 más recetado en los Estados Unidos, con más de 2  millones de recetas. [13] [14]

Se han desarrollado análogos fotoconmutables de carbamazepina para controlar su actividad farmacológica localmente y a demanda utilizando luz, con el fin de reducir los efectos sistémicos adversos. [15] Se ha demostrado que uno de estos compuestos (carbadiazocina, basada en un azobenceno puenteado ) produce analgesia con iluminación no invasiva en un modelo de rata de dolor neuropático .

Usos médicos

Tegretol 200 mg CR (fabricado en Nueva Zelanda )

La carbamazepina se utiliza típicamente para el tratamiento de trastornos convulsivos y dolor neuropático . [1] Se utiliza fuera de etiqueta como tratamiento de segunda línea para el trastorno bipolar y en combinación con un antipsicótico en algunos casos de esquizofrenia cuando el tratamiento con un antipsicótico convencional solo ha fallado. [1] [16] Sin embargo, la evidencia no respalda su uso para la esquizofrenia. [17] No es eficaz para las crisis de ausencia o las crisis mioclónicas . [1] Aunque la carbamazepina puede tener una efectividad similar (medida por las personas que continúan usando un medicamento) y eficacia (medida por el medicamento que reduce la recurrencia de las convulsiones y mejora la remisión) en comparación con la fenitoína y el valproato , la elección del medicamento debe evaluarse de forma individual, ya que se necesitan más investigaciones para determinar qué medicamento es más útil para las personas con convulsiones de inicio reciente. [7]

En los Estados Unidos, la carbamazepina está indicada para el tratamiento de la epilepsia (incluidas las convulsiones parciales , las convulsiones tónico-clónicas generalizadas y las convulsiones mixtas ) y la neuralgia del trigémino . [4] [18] La carbamazepina es el único medicamento aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para el tratamiento de la neuralgia del trigémino. [19]

A partir de 2014, estaba disponible una formulación de liberación controlada para la cual hay evidencia tentativa que muestra menos efectos secundarios y evidencia poco clara con respecto a si hay una diferencia en la eficacia. [20]

También se ha demostrado que mejora los síntomas del “tinnitus de máquina de escribir”, un tipo de tinnitus causado por la compresión neurovascular del nervio cocleovestibular. [21]

Efectos adversos

En los EE. UU., la etiqueta de carbamazepina contiene advertencias sobre: ​​[4]

Los efectos adversos comunes pueden incluir somnolencia, mareos, dolores de cabeza y migrañas, ataxia , náuseas, vómitos y/o estreñimiento. El consumo de alcohol mientras se toma carbamazepina puede provocar una mayor depresión del sistema nervioso central . [5] Los efectos secundarios menos comunes pueden incluir un mayor riesgo de convulsiones en personas con trastornos convulsivos mixtos , [25] ritmos cardíacos anormales , visión borrosa o doble . [5] Además, se han realizado informes de casos raros de un efecto secundario auditivo, por el cual los pacientes perciben sonidos aproximadamente un semitono más bajos que antes; este efecto secundario inusual generalmente no es notado por la mayoría de las personas y desaparece después de que la persona deja de tomar carbamazepina. [26]

Farmacogenética

Las reacciones cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) o la necrólisis epidérmica tóxica (NET) debidas a la terapia con carbamazepina, son más comunes en personas con una variante particular del gen del antígeno leucocitario humano ( alelo ), HLA-B*1502 . [5] Los cocientes de probabilidades para el desarrollo de SSJ o NET en personas que portan el alelo pueden ser de dos, tres o incluso cuatro dígitos, dependiendo de la población estudiada. [27] [28] El HLA-B*1502 se presenta casi exclusivamente en personas con ascendencia en amplias áreas de Asia, pero tiene una frecuencia muy baja o nula en las poblaciones europeas, japonesas, coreanas y africanas. [5] [29] Sin embargo, se ha demostrado que el alelo HLA-A*31:01 es un fuerte predictor de reacciones adversas tanto leves como graves, como la forma DRESS de reacciones cutáneas graves, a la carbamazepina entre japoneses, chinos, coreanos y europeos. [28] [30] Se sugiere que la carbamazepina actúa como un potente antígeno que se une al área de presentación de antígeno de HLA-B*1502 por igual, desencadenando una señal de activación permanente en células CD8-T inmaduras, lo que resulta en reacciones citotóxicas generalizadas como SJS/TEN. [31]

Interacciones

La carbamazepina tiene potencial para interacciones farmacológicas . [18] Los medicamentos que disminuyen la descomposición de la carbamazepina o aumentan sus niveles incluyen eritromicina , [32] cimetidina , propoxifeno y bloqueadores de los canales de calcio . [18] El jugo de pomelo aumenta la biodisponibilidad de la carbamazepina al inhibir la enzima CYP3A4 en la pared intestinal y en el hígado. [5] Se observan niveles más bajos de carbamazepina cuando se administra con fenobarbital , fenitoína o primidona , lo que puede provocar una actividad convulsiva irruptiva. [33]

Tanto el ácido valproico como la valnoctamida inhiben la epóxido hidrolasa microsomal (mEH), la enzima responsable de la descomposición del metabolito activo carbamazepina-10,11-epóxido en metabolitos inactivos. [34] Al inhibir la mEH, el ácido valproico y la valnoctamida provocan una acumulación del metabolito activo, lo que prolonga los efectos de la carbamazepina y retrasa su excreción.

La carbamazepina, como inductor de las enzimas del citocromo P450 , puede aumentar la depuración de muchos fármacos, disminuyendo su concentración en la sangre a niveles subterapéuticos y reduciendo sus efectos deseados. [33] Los fármacos que se metabolizan más rápidamente con carbamazepina incluyen warfarina , lamotrigina , fenitoína , teofilina , ácido valproico , [18] muchas benzodiazepinas , [35] y metadona . [36] La carbamazepina también aumenta el metabolismo de las hormonas en las píldoras anticonceptivas y puede reducir su eficacia, lo que potencialmente conduce a embarazos inesperados. [18]

Farmacología

Mecanismo de acción

La carbamazepina es un bloqueador de los canales de sodio . [37] Se une preferentemente a los canales de sodio dependientes de voltaje en su conformación inactiva, lo que evita la activación repetida y sostenida de un potencial de acción . La carbamazepina tiene efectos sobre los sistemas de serotonina, pero la relevancia de sus efectos anticonvulsivos es incierta. Hay evidencia de que es un agente liberador de serotonina y posiblemente incluso un inhibidor de la recaptación de serotonina . [38] [39] [40] Se ha sugerido que la carbamazepina también puede bloquear los canales de calcio dependientes de voltaje , lo que reducirá la liberación de neurotransmisores. [41]

Farmacocinética

Metabolismo. Arriba: carbamazepina • en el medio: carbamazepina-10,11- epóxido , el metabolito activo • abajo: carbamazepina-10,11- diol , un metabolito inactivo, que luego se glucuroniza

La carbamazepina se absorbe de forma relativamente lenta pero prácticamente completa tras su administración por vía oral. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan después de 4 a 24 horas, según la forma farmacéutica. Los comprimidos de liberación lenta dan lugar a una absorción un 15 % menor y a concentraciones plasmáticas máximas un 25 % menores que los comprimidos ordinarios, así como a una menor fluctuación de la concentración, pero no a concentraciones mínimas significativamente inferiores . [42] [43]

En la circulación, la carbamazepina constituye entre el 20 y el 30% de los residuos totales. El resto se encuentra en forma de metabolitos ; entre el 70 y el 80% de los residuos se encuentran unidos a las proteínas plasmáticas . Las concentraciones en la leche materna son entre el 25 y el 60% de las del plasma sanguíneo. [43]

La carbamazepina en sí no es farmacológicamente activa. Se activa, principalmente por CYP3A4, a carbamazepina-10,11- epóxido , que es el único responsable de los efectos anticonvulsivos del fármaco. Luego, el epóxido es inactivado por la epóxido hidrolasa microsomal (mEH) a carbamazepina- trans -10,11- diol y, posteriormente, a sus glucurónidos . Otros metabolitos incluyen varios derivados de hidroxilo y carbamazepina- N -glucurónido. [43]

La vida media plasmática es de aproximadamente 35 a 40 horas cuando la carbamazepina se administra en una dosis única, pero es un potente inductor de las enzimas hepáticas y la vida media plasmática se acorta a aproximadamente 12 a 17 horas cuando se administra repetidamente. La vida media puede acortarse aún más a 9-10 horas mediante otros inductores enzimáticos como la fenitoína o el fenobarbital . Aproximadamente el 70% se excreta por la orina, casi exclusivamente en forma de sus metabolitos, y el 30% por las heces. [42] [43]

Historia

La carbamazepina fue descubierta por el químico Walter Schindler en JR Geigy AG (ahora parte de Novartis ) en Basilea , Suiza , en 1953. [44] [45] Se comercializó por primera vez como fármaco para tratar la epilepsia en Suiza en 1963 bajo la marca Tegretol; su uso para la neuralgia del trigémino (antes conocida como tic doloroso) se introdujo al mismo tiempo. [44] Se ha utilizado como anticonvulsivo y antiepiléptico en el Reino Unido desde 1965, y ha sido aprobado en los Estados Unidos desde 1968. [1]

La carbamazepina se estudió para el trastorno bipolar durante la década de 1970. [46]

Sociedad y cultura

Impacto ambiental

Se han detectado carbamazepina y sus productos de biotransformación en efluentes de plantas de tratamiento de aguas residuales [47] : 224  y en arroyos que reciben aguas residuales tratadas. [48] Se han realizado estudios de campo y de laboratorio para comprender la acumulación de carbamazepina en plantas alimenticias cultivadas en suelo tratado con lodos , que varían con respecto a las concentraciones de carbamazepina presentes en los lodos y en las concentraciones de lodos en el suelo. Teniendo en cuenta solo los estudios que utilizaron concentraciones que se encuentran comúnmente en el medio ambiente, una revisión de 2014 concluyó que "la acumulación de carbamazepina en plantas cultivadas en suelo modificado con biosólidos plantea un riesgo mínimo para la salud humana según el enfoque". [47] : 227 

Nombres de marca

La carbamazepina está disponible en todo el mundo bajo muchas marcas, incluido Tegretol. [49]

Investigación

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos

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