El síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética ( SIADH ), también conocido como síndrome de antidiuresis inadecuada ( SIAD ), [2] se caracteriza por una liberación fisiológicamente inadecuada de hormona antidiurética (ADH), ya sea de la glándula pituitaria posterior o de una fuente anormal no pituitaria. [1] La ADH no suprimida provoca un aumento fisiológicamente inadecuado del agua libre de solutos que se reabsorbe por los túbulos del riñón hacia la circulación venosa , lo que conduce a una hiponatremia hipotónica (una osmolalidad plasmática baja y niveles bajos de sodio). [2]
Las causas del SIADH se agrupan comúnmente en categorías que incluyen: enfermedades del sistema nervioso central que estimulan directamente al hipotálamo para que libere ADH, varios tipos de cáncer que sintetizan y secretan ADH ectópica , varias enfermedades pulmonares, numerosos fármacos que pueden estimular la liberación de ADH, potenciar los efectos de la ADH, actuar como análogos de la ADH en el cuerpo o estimular el receptor de vasopresina 2 en el riñón (el sitio de acción de la ADH); o mutaciones hereditarias que conducen a una ganancia de función del receptor de vasopresina-2 (una ocurrencia muy rara). [2] La antidiuresis inapropiada también puede deberse a factores estresantes agudos como el ejercicio, el dolor, las náuseas intensas o durante el estado posoperatorio. En el 17-60% de las personas, nunca se encuentra la causa de la antidiuresis inapropiada. [2]
La ADH se deriva de un precursor de la preprohormona que se sintetiza en las células del hipotálamo y se almacena en vesículas en la hipófisis posterior. La secreción adecuada de ADH está regulada por osmorreceptores en las células hipotalámicas que sintetizan y almacenan ADH: la hipertonía plasmática activa estos receptores, la ADH se libera en el torrente sanguíneo, el riñón aumenta la reabsorción de agua libre de solutos y el retorno a la circulación, y la hipertonía se alivia. [2] Una disminución en el volumen circulante efectivo de sangre (el volumen de sangre arterial que perfunde eficazmente los tejidos) también estimula una liberación fisiológica adecuada de ADH. [2] La secreción inapropiada (aumentada) de ADH causa una reabsorción de agua fisiológicamente inapropiada por los riñones. Esto hace que el espacio del líquido extracelular (LEC) se vuelva hipoosmolar, incluida una baja concentración de sodio (hiponatremia). [2] En el espacio intracelular , las células se hinchan a medida que aumenta el volumen intracelular a medida que el agua se mueve desde un área de baja concentración de solutos (espacio extracelular) a un área de alta concentración de solutos (interior de las células). En la hiponatremia hipoosmolar grave o aguda, la hinchazón de las células cerebrales causa varias anomalías neurológicas , que en casos graves o agudos pueden dar lugar a convulsiones , coma y muerte . Los síntomas del síndrome crónico de antidiuresis inapropiada son más vagos y pueden incluir deterioro cognitivo , anomalías de la marcha u osteoporosis . [2]
El principal tratamiento de la antidiuresis inapropiada es identificar y tratar la causa subyacente, si es posible. Esto suele hacer que la osmolalidad plasmática y los niveles de sodio vuelvan a la normalidad en varios días. [2] En aquellos en los que no se puede encontrar una causa subyacente, o es intratable, los tratamientos están dirigidos a aliviar la corrección de la hipoosmolalidad y la hiponatremia. [2] Estos incluyen la restricción de la ingesta de líquidos, el uso de comprimidos de sal (a veces con diuréticos ), suplementos de urea o el aumento de la ingesta de proteínas. [2] También se puede utilizar el bloqueador del receptor 2 de vasopresina tolvaptán . [2] La presencia de edema cerebral u otros síntomas moderados a graves puede requerir la administración intravenosa de solución salina hipertónica con un control estrecho de los niveles séricos de sodio para evitar la sobrecorrección. [2]
El SIADH se describió originalmente en 1957 en dos personas con carcinoma de células pequeñas del pulmón. [3]
Las causas del SIADH incluyen afecciones que desregulan la secreción de ADH en el sistema nervioso central, tumores que secretan ADH, fármacos que aumentan la secreción de ADH, entre otras causas. El cáncer representa un estimado del 24% de los casos de SIADH, y el 25% de esas causas se deben al cáncer de pulmón de células pequeñas . [2] Los medicamentos o drogas son responsables del 18% de los casos de SIADH. Esto se debe a una variedad de mecanismos que incluyen: estimulación de la liberación de ADH ( opiáceos , ifosfamida , vincristina , antineoplásicos a base de platino y MDMA (también conocido como éxtasis)); potenciadores del efecto de la ADH ( antiinflamatorios no esteroideos ); análogos de la ADH ( desmopresina , oxitocina ); y activadores del receptor 2 de vasopresina ( inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), haloperidol , carbamazepina , ciclofosfamida y clorpropamida ). [2] De las causas del síndrome de antidiuresis inapropiada inducido por medicamentos, los antidepresivos (especialmente los ISRS) son los culpables más comunes. [2] Los trastornos o afecciones del sistema nervioso central (SNC) pueden causar SIADH en el 9% de los casos, esto incluye hemorragia subaracnoidea (56% de las causas del SNC), cirugía pituitaria (35% de las causas del SNC), cáncer cerebral, infecciones, accidente cerebrovascular y traumatismo craneoencefálico. [2] No se encuentra inicialmente ninguna causa de antidiuresis inapropiada en el 17-60% de los casos. [2]
A continuación se muestra una lista de causas comunes: [5]
Normalmente , en el organismo se producen procesos homeostáticos que mantienen la concentración de solutos corporales dentro de un rango estrecho, tanto dentro como fuera de las células. El proceso se produce de la siguiente manera: en algunas células hipotalámicas hay osmorreceptores que responden a la hiperosmolalidad de los fluidos corporales enviando señales a la glándula pituitaria posterior para que secrete ADH. [6] Esto mantiene la concentración sérica de sodio (un indicador de la concentración de solutos) en niveles normales, previene la hipernatremia y desactiva los osmorreceptores. [7] En concreto, cuando el sodio sérico aumenta por encima de 142 mEq/L, la secreción de ADH es máxima (y también se estimula la sed); cuando está por debajo de 135 mEq/L, no hay secreción. [8] La ADH activa los receptores V2 en la membrana basolateral de las células principales del conducto colector renal, iniciando un proceso dependiente de AMP cíclico que culmina en el aumento de la producción de canales de agua (acuaporina 2) y su inserción en las membranas luminales de las células. [9]
El exceso de ADH provoca un aumento inadecuado de la reabsorción renal de agua libre de solutos ("agua libre"): el exceso de agua se desplaza desde los túbulos contorneados distales (TCD) y los túbulos colectores de las nefronas (mediante la activación de las acuaporinas , el sitio de los receptores de ADH ) de nuevo a la circulación . Esto tiene dos consecuencias. En primer lugar, en el espacio del líquido extracelular (LEC), hay una dilución de los solutos sanguíneos, lo que provoca hipoosmolalidad , incluida una baja concentración de sodio (hiponatremia). [No hay expansión del volumen del LEC porque, a medida que intenta expandirse, se suprime la aldosterona y se estimula el péptido natriurético auricular (PNA): ambas hormonas hacen que los riñones excreten líquido isotónico del LEC en cantidad suficiente para mantener el volumen del LEC en un nivel normal]. Además, prácticamente de forma simultánea a estos eventos del LEC, el volumen del espacio intracelular (LIC) se expande. Esto se debe a que la osmolalidad del LEC es (transitoriamente) menor que la del LIC; y dado que el agua es fácilmente permeable a las membranas celulares, el agua libre de solutos se mueve del LEC al compartimento del LIC por ósmosis : todas las células se hinchan. La hinchazón de las células cerebrales ( edema cerebral ) causa varias anomalías neurológicas que, en casos agudos o graves, pueden provocar convulsiones , coma y muerte . [ cita requerida ]
La función normal de la ADH en los riñones es controlar la cantidad de agua reabsorbida por las nefronas renales. La ADH actúa en la porción distal del túbulo renal (túbulo contorneado distal) así como en el conducto colector y provoca la retención de agua, pero no de solutos. Por lo tanto, la actividad de la ADH diluye eficazmente la sangre (disminuyendo las concentraciones de solutos como el sodio), causando hiponatremia ; esto se agrava por el hecho de que el cuerpo responde a la retención de agua disminuyendo la aldosterona , lo que permite un desperdicio aún mayor de sodio. Por esta razón, se observará una alta excreción urinaria de sodio.
Las anomalías subyacentes al síndrome tipo D de hipersecreción inapropiada de hormona antidiurética afectan a individuos en los que la liberación y la respuesta de vasopresina son normales pero en los que se encuentran una expresión renal anormal y la translocación de acuaporina 2 , o ambas. [10]
Se ha sugerido que esto se debe a anomalías en la secreción de secretina en el cerebro y que "la secretina, como hormona neurosecretora de la hipófisis posterior, podría ser, por lo tanto, el mecanismo independiente de la vasopresina buscado durante mucho tiempo para resolver el enigma que ha desconcertado a los médicos y fisiólogos durante décadas". [10] No hay anomalías en el metabolismo corporal total del sodio. [11] Se observan hiponatremia y orina concentrada de manera inapropiada (U Osm >100 mOsm/L). [12]
El diagnóstico se basa en hallazgos clínicos y de laboratorio de baja osmolalidad sérica y bajo sodio sérico. [13]
El análisis de orina revela una orina altamente concentrada con una alta excreción fraccional de sodio (alto contenido de sodio en orina en comparación con el sodio sérico). [14] Un diagnóstico sospechoso se basa en un sodio sérico por debajo de 138. Un diagnóstico confirmado tiene siete elementos: 1) una osmolalidad sérica efectiva disminuida: <275 mOsm/kg de agua; 2) concentración urinaria de sodio alta: más de 40 mEq/L con una ingesta adecuada de sal en la dieta; 3) ningún uso reciente de diuréticos; 4) ningún signo de depleción o exceso de volumen del LEC; 5) ningún signo de disminución del volumen sanguíneo arterial: cirrosis, nefrosis o insuficiencia cardíaca congestiva; 6) función suprarrenal y tiroidea normal; y 7) ninguna evidencia de hiperglucemia (diabetes mellitus), hipertrigliceridemia o hiperproteinia (mieloma). [1]
Hay nueve características suplementarias: 1) un BUN bajo; 2) un ácido úrico bajo; 3) una creatinina normal; 4) imposibilidad de corregir la hiponatremia con solución salina normal intravenosa; 5) corrección exitosa de la hiponatremia con restricción de líquidos; 6) una excreción fraccional de sodio >1%; 7) una excreción fraccional de urea >55%; 8) una prueba de carga de agua anormal; y 9) una AVP plasmática elevada. [5]
La hormona antidiurética (ADH) se libera desde la hipófisis posterior por diversas razones fisiológicas. La mayoría de las personas con hiponatremia, excepto aquellas con una ingesta excesiva de agua ( polidipsia ) o pérdida renal de sal, tendrán una ADH elevada como causa de su hiponatremia. Sin embargo, no todas las personas con hiponatremia y ADH elevada tienen SIADH. Un enfoque para el diagnóstico es dividir la liberación de ADH en apropiada (no SIADH) o inapropiada (SIADH).
La liberación adecuada de ADH puede ser resultado de la hipovolemia, un desencadenante no osmótico de la liberación de ADH. Puede tratarse de una hipovolemia verdadera, como resultado de la deshidratación, con pérdidas de líquidos reemplazadas por agua libre. También puede tratarse de una hipovolemia percibida, como en las condiciones de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y cirrosis , en las que los riñones perciben una falta de volumen intravascular. Se ha demostrado que la hiponatremia causada por la liberación adecuada de ADH (desde la perspectiva de los riñones) tanto en la ICC como en la cirrosis es un indicador independiente de mal pronóstico de mortalidad.
La liberación adecuada de ADH también puede ser resultado de desencadenantes no osmóticos. Síntomas como náuseas/vómitos y dolor son causas importantes de la liberación de ADH. La combinación de desencadenantes osmóticos y no osmóticos de la liberación de ADH puede explicar adecuadamente la hiponatremia en la mayoría de las personas que están hospitalizadas por una enfermedad aguda y se les descubre una hiponatremia leve a moderada. El SIADH es menos común que la liberación adecuada de ADH. Si bien debe considerarse en un diagnóstico diferencial, también deben considerarse otras causas. [15]
El síndrome de pérdida de sal cerebral (CSWS) también se presenta con hiponatremia y hay signos de deshidratación, por lo que el tratamiento es diametralmente opuesto al del SIADH. Es importante destacar que el CSWS puede estar asociado con hemorragia subaracnoidea (SAH), que puede requerir suplementación de líquidos en lugar de restricción para prevenir daño cerebral. [16]
La mayoría de los casos de hiponatremia en niños son causados por una secreción adecuada de hormona antidiurética en lugar de SIADH u otra causa. [17]
El tratamiento del SIADH depende de la presencia de síntomas, la gravedad de la hiponatremia y la duración. El tratamiento del SIADH incluye: [5]
El 40% de todos los adultos hospitalizados de 65 años o más tienen hiponatremia, y se estima que entre el 25 y el 40% de esos casos se deben a una antidiuresis inadecuada. [2] La incidencia de SIADH aumenta con la edad, y los residentes de hogares de ancianos son los que corren el mayor riesgo. [20]
En 1913, Jungmann y Meyer, de Alemania, indujeron poliuria y aumentaron la excreción urinaria de sal mediante lesiones medulares en animales. La restricción de la ingesta de agua no detuvo la poliuria y, a pesar de ello, la sal siguió excretándose en la orina. [ 21] En 1936, McCance definió las consecuencias de la depleción de sal en humanos normales. Se descubrió que los pacientes con pérdidas de sal extrarrenales complicadas con hiponatremia eran comunes y, de acuerdo con la descripción de McCance, excretaban orina prácticamente libre de sodio. [22] En 1950, Sims et al. publicaron su trabajo que sugiere la relación observada entre la hiponatremia y la tuberculosis pulmonar. Su trabajo sugirió que una reducción primaria en la osmolaridad celular puede ser el factor iniciador en el desarrollo de este nuevo síndrome (más tarde llamado SIADH). La mayor excreción de sodio a concentraciones subnormales de este ion en el suero podría representar un intento de reducir la tonicidad extracelular para adaptarse a una osmolaridad celular reducida. Una respuesta de eosinopenia a la epinefrina y la capacidad de reducir la excreción de sodio en un régimen libre de sal ayuda a diferenciar este síndrome de la enfermedad de Addison . [23] Casi un siglo después del trabajo pionero de Claude Bernard (1813-1878) en animales, Peters et al, en 1950, informaron tres pacientes vistos en el Hospital Yale New Haven con hiponatremia asociada con diversas patologías cerebrales y deshidratación severa. En cada paciente, las pérdidas de sodio en la orina persistieron a pesar de la hiponatremia y una dieta alta en sal. Los tres pacientes no pudieron prevenir la pérdida urinaria de sodio a pesar de los bajos niveles de sodio sérico y ninguna evidencia de pérdida de sodio extrarrenal. Su hiponatremia respondió a la terapia con sal. Postularon que esto proporcionó evidencia de una estructura cerebral extrahipofisaria que media el metabolismo normal del sodio, pero no estaban seguros de su ubicación o mecanismo de acción. Un artículo posterior del grupo de Yale atribuyó la hiponatremia en la enfermedad neurológica al SIADH. [24] En 1952, Welt et al. describieron a otros seis pacientes con lesiones cerebrales que presentaban deshidratación clínica grave, hiponatremia, un balance negativo de sodio, pero sin retención de potasio. Todos respondieron a la administración de cloruro de sodio, pero la administración del precursor de la aldosterona, 11-desoxicorticosterona, no revirtió la pérdida renal de sodio. Los autores consideraron que no estaba implicada ni la insuficiencia pituitaria ni la suprarrenal, sino que se alteró el control neural directo de la reabsorción de sodio en el túbulo proximal renal. [25]En 1953, Leaf et al. demostraron que la administración exógena de la hormona antidiurética vasopresina producía hiponatremia y natriuresis dependiente de la retención hídrica y el aumento de peso. No se trataba de una "pérdida de sal", sino de una respuesta fisiológica a un volumen intravascular expandido. En otros estudios realizados en la época, se demostró que la administración de vasopresina-ADH a seres humanos normales producía retención hídrica y pérdida urinaria de electrolitos (principalmente sodio). [26]
William Schwartz (1922-2009) asistió a la Universidad de Duke después de servir en el ejército de los EE. UU. en la Segunda Guerra Mundial. Observó que la sulfanilamida aumentaba la excreción de sodio en pacientes con insuficiencia cardíaca. Esta observación fue la base para el descubrimiento y desarrollo de los fármacos diuréticos modernos. Frederic Bartter (1914-1983) trabajó en hormonas que afectan al riñón que llevaron al descubrimiento del síndrome de hormona antidiurética inapropiada (SIADH) en 1957 y el síndrome de Bartter en 1963. El síndrome de Schwartz-Bartter lleva el nombre de estos dos científicos. Los primeros informes de hiponatremia y pérdida renal de sodio corregida por restricción de líquidos en pacientes con carcinoma broncogénico fueron publicados por Bartter. En ese momento, no se realizó ninguna medición directa de vasopresina. [27] En Sammary, la condición fue descrita por primera vez en instituciones separadas por William Schwartz y Frederic Bartter en dos personas con cáncer de pulmón . [28] [3] Los criterios fueron desarrollados por Schwartz y Bartter en 1967 y han permanecido sin cambios desde entonces. [28] [29]
En ocasiones, se hace referencia a esta afección con los nombres de los autores del primer informe: síndrome de Schwartz-Bartter . [30] Debido a que no todas las personas con este síndrome tienen niveles elevados de vasopresina, se ha propuesto el término "síndrome de antidiuresis inapropiada" (SIAD) como una descripción más precisa de esta afección. [31]