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pericita

Los pericitos (anteriormente llamados células de Rouget ) [1] son ​​células murales multifuncionales de la microcirculación que envuelven las células endoteliales que recubren los capilares de todo el cuerpo. [2] Los pericitos están incrustados en la membrana basal de los capilares sanguíneos, donde se comunican con las células endoteliales mediante contacto físico directo y señalización paracrina . [3] La morfología, distribución, densidad y huellas moleculares de los pericitos varían entre órganos y lechos vasculares. [4] [5] Los pericitos ayudan a mantener las funciones homeostáticas y hemostáticas en el cerebro , uno de los órganos con mayor cobertura de pericitos, y también sostienen la barrera hematoencefálica . [6] Estas células también son un componente clave de la unidad neurovascular , que incluye células endoteliales, astrocitos y neuronas . [7] [8] Se ha postulado que los pericitos regulan el flujo sanguíneo capilar [9] [10] [11] [12] y la eliminación y fagocitosis de los desechos celulares in vitro. [13] Los pericitos estabilizan y controlan la maduración de las células endoteliales mediante comunicación directa entre la membrana celular y mediante señalización paracrina. [14] Una deficiencia de pericitos en el sistema nervioso central puede causar una mayor permeabilidad de la barrera hematoencefálica. [6]

Estructura

Unión de células en hueco creada entre dos células vecinas por conexina.

En el sistema nervioso central (SNC), los pericitos envuelven las células endoteliales que recubren el interior del capilar. Estos dos tipos de células se pueden distinguir fácilmente entre sí según la presencia del núcleo redondo prominente del pericito en comparación con el núcleo alargado y plano de las células endoteliales. [7] Los pericitos también proyectan extensiones en forma de dedos que se envuelven alrededor de la pared capilar, permitiendo a las células regular el flujo sanguíneo capilar. [6]

Tanto los pericitos como las células endoteliales comparten una membrana basal donde se realizan una variedad de conexiones intercelulares. Muchos tipos de moléculas de integrina facilitan la comunicación entre los pericitos y las células endoteliales separadas por la membrana basal. [6] Los pericitos también pueden formar conexiones directas con las células vecinas formando disposiciones de clavijas y enchufes en las que partes de las células se entrelazan, de forma similar a los engranajes de un reloj. En estos sitios entrelazados, se pueden formar uniones comunicantes , que permiten que los pericitos y las células vecinas intercambien iones y otras moléculas pequeñas. [6] Las moléculas importantes en estas conexiones intercelulares incluyen N-cadherina , fibronectina , conexina y varias integrinas. [7]

En algunas regiones de la membrana basal se pueden encontrar placas de adhesión compuestas de fibronectina. Estas placas facilitan la conexión de la membrana basal a la estructura citoesquelética compuesta por actina , y a la membrana plasmática de los pericitos y las células endoteliales. [6]

Función

Regeneración del músculo esquelético y formación de grasa.

Los pericitos en el músculo estriado esquelético pertenecen a dos poblaciones distintas, cada una con su propia función. El primer subtipo de pericitos (Tipo 1) puede diferenciarse en células grasas , mientras que el otro (Tipo 2) en células musculares. El tipo 1 se caracteriza por una expresión negativa de nestina (PDGFRβ+CD146+Nes-) y el tipo 2 se caracteriza por una expresión positiva de nestina (PDGFRβ+CD146+Nes+). Si bien ambos tipos son capaces de proliferar en respuesta a una lesión inducida por glicerol o BaCl 2 , los pericitos tipo 1 dan lugar a células adipogénicas sólo en respuesta a la inyección de glicerol y los tipo 2 se vuelven miogénicos en respuesta a ambos tipos de lesión . Se desconoce hasta qué punto los pericitos tipo 1 participan en la acumulación de grasa.

Angiogénesis y supervivencia de las células endoteliales.

Los pericitos también están asociados con la diferenciación y multiplicación de células endoteliales, la angiogénesis , la supervivencia de señales apoptóticas y los viajes. Ciertos pericitos, conocidos como pericitos microvasculares, se desarrollan alrededor de las paredes de los capilares y ayudan a cumplir esta función. Es posible que los pericitos microvasculares no sean células contráctiles, ya que carecen de isoformas de alfa- actina , estructuras que son comunes entre otras células contráctiles. Estas células se comunican con las células endoteliales a través de uniones comunicantes y, a su vez, hacen que las células endoteliales proliferen o se inhiban selectivamente. Si este proceso no ocurriera, podría producirse hiperplasia y morfogénesis vascular anormal. Estos tipos de pericitos también pueden fagocitar proteínas exógenas. Esto sugiere que el tipo de célula podría haberse derivado de la microglía . [15]

Se ha propuesto una relación de linaje con otros tipos de células, incluidas las células del músculo liso , [16] células neurales, [16] glía NG2 , [17] fibras musculares , adipocitos , así como fibroblastos [18] y otras células madre mesenquimales . Sin embargo, si estas células se diferencian entre sí es una cuestión pendiente en este campo. La capacidad regenerativa de los pericitos se ve afectada por el envejecimiento. [18] Tal versatilidad es útil, ya que remodelan activamente los vasos sanguíneos en todo el cuerpo y, por lo tanto, pueden mezclarse de manera homogénea con el entorno tisular local . [19]

Además de crear y remodelar vasos sanguíneos, se ha descubierto que los pericitos protegen a las células endoteliales de la muerte por apoptosis o elementos citotóxicos . Se ha demostrado in vivo que los pericitos liberan una hormona conocida como aminopeptidasa pericítica N/pAPN que puede ayudar a promover la angiogénesis. Cuando esta hormona se mezcló con células endoteliales cerebrales y astrocitos, los pericitos se agruparon en estructuras que parecían capilares. Además, cuando el grupo experimental contenía todos los siguientes con excepción de los pericitos, las células endoteliales sufrirían apoptosis. [ Se necesita más explicación ] Por lo tanto, se concluyó que los pericitos deben estar presentes para garantizar el funcionamiento adecuado de las células endoteliales, y los astrocitos deben estar presentes para garantizar que ambos permanezcan en contacto. De lo contrario, no se puede producir una angiogénesis adecuada. [20] También se ha descubierto que los pericitos contribuyen a la supervivencia de las células endoteliales, ya que secretan la proteína Bcl-w durante la diafonía celular. Bcl-w es una proteína instrumental en la vía que refuerza la expresión de VEGF-A y desalienta la apoptosis. [21] Aunque existe cierta especulación sobre por qué el VEGF es directamente responsable de prevenir la apoptosis, se cree que es responsable de modular las vías de transducción de señales apoptóticas e inhibir la activación de las enzimas inductoras de la apoptosis . Dos mecanismos bioquímicos utilizados por VEGF para lograr esto serían la fosforilación de la quinasa reguladora extracelular 1 (ERK-1, también conocida como MAPK3), que sostiene la supervivencia celular en el tiempo, y la inhibición de la proteína quinasa activada por estrés/quinasa c-jun-NH2. , que también promueve la apoptosis. [22]

Barrera hematoencefálica

Los pericitos desempeñan un papel crucial en la formación y funcionalidad de la barrera hematoencefálica . Esta barrera está compuesta por células endoteliales y asegura la protección y funcionalidad del cerebro y del sistema nervioso central. Se ha descubierto que los pericitos son cruciales para la formación posnatal de esta barrera. Los pericitos son responsables de la formación de uniones estrechas y del tráfico de vesículas entre las células endoteliales. Además, permiten la formación de la barrera hematoencefálica al inhibir los efectos de las células inmunes del SNC (que pueden dañar la formación de la barrera) y al reducir la expresión de moléculas que aumentan la permeabilidad vascular. [23]

Además de la formación de la barrera hematoencefálica, los pericitos también desempeñan un papel activo en su funcionalidad. Los modelos animales de pérdida de pericitos en el desarrollo muestran un aumento de la transcitosis endotelial, así como una zonificación arteriovenosa sesgada, una mayor expresión de moléculas de adhesión de leucocitos y microaneurismas. [24] [25] También se teoriza que la pérdida o disfunción de los pericitos contribuye a enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer , [26] [27] [28] el Parkinson y la ELA [29] a través de la ruptura de la barrera hematoencefálica.

Circulación sanguínea

Cada vez hay más pruebas que sugieren que los pericitos pueden regular el flujo sanguíneo a nivel capilar. Para la retina, se han publicado películas [12] que muestran que los pericitos constriñen los capilares cuando su potencial de membrana se altera para provocar la entrada de calcio, y en el cerebro se ha informado que la actividad neuronal aumenta el flujo sanguíneo local al inducir a los pericitos a dilatar los capilares antes de la corriente arriba. Se produce dilatación de las arteriolas. [11] Esta área es controvertida, ya que un estudio de 2015 afirma que los pericitos no expresan proteínas contráctiles y no son capaces de contraerse in vivo, [10] aunque este último artículo ha sido criticado por utilizar una definición muy poco convencional de pericito que excluye explícitamente pericitos contráctiles. [30] Parece que diferentes vías de señalización regulan la constricción de los capilares por los pericitos y de las arteriolas por las células del músculo liso. [31] Estudios recientes en ratas han encontrado una vía de señalización en la que después de una lesión de la médula espinal y una hipoxia inducida debajo de la lesión, hay un exceso de actividad de los receptores de monoaminas en los pericitos que constriñe localmente los capilares y reduce el flujo sanguíneo a niveles isquémicos. [32]

Los pericitos son importantes para mantener la circulación. En un estudio con ratones adultos con deficiencia de pericitos, el flujo sanguíneo cerebral disminuyó con una regresión vascular concurrente debido a la pérdida tanto de endotelios como de pericitos. Se informó una hipoxia significativamente mayor en el hipocampo de ratones con deficiencia de pericitos, así como inflamación y deterioro del aprendizaje y la memoria . [33]

Significación clínica

Debido a su papel crucial en el mantenimiento y regulación de la estructura de las células endoteliales y el flujo sanguíneo, en muchas patologías se observan anomalías en la función de los pericitos. Pueden estar presentes en exceso, lo que provoca enfermedades como hipertensión y formación de tumores, o en deficiencia, lo que provoca enfermedades neurodegenerativas.

hemangioma

Las fases clínicas del hemangioma tienen diferencias fisiológicas, correlacionadas con perfiles inmunofenotípicos por Takahashi et al. Durante la fase proliferativa temprana (0 a 12 meses), los tumores expresan antígeno nuclear de células proliferantes (pericitosna), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y colagenasa tipo IV, los dos primeros localizados tanto en el endotelio como en los pericitos, y el último en el endotelio. . Los marcadores vasculares CD31, el factor von Willebrand (vWF) y la actina del músculo liso (marcador de pericitos) están presentes durante las fases de proliferación e involución, pero se pierden una vez que la lesión ha involucionado por completo. [34]

Hemangiopericitoma

Imagen de un tumor fibroso solitario que muy probablemente sea un hemangiopericitoma. Rodea un vaso sanguíneo en forma de cuerno de ciervo, que resulta de la disposición de los pericitos alrededor del vaso.

El hemangiopericitoma es una neoplasia vascular poco común o un crecimiento anormal que puede ser benigno o maligno. En su forma maligna, pueden producirse metástasis en los pulmones, el hígado, el cerebro y las extremidades. Se manifiesta con mayor frecuencia en el fémur y la tibia proximal como un sarcoma óseo y generalmente se encuentra en personas mayores, aunque se han encontrado casos en niños. El hemangiopericitoma es causado por la acumulación excesiva de láminas de pericitos alrededor de vasos sanguíneos mal formados. El diagnóstico de este tumor es difícil debido a la incapacidad de distinguir los pericitos de otros tipos de células mediante microscopía óptica. El tratamiento puede implicar extirpación quirúrgica y radioterapia, según el nivel de penetración ósea y la etapa de desarrollo del tumor. [35]

Retinopatía diabética

La retina de los individuos diabéticos a menudo presenta pérdida de pericitos, y esta pérdida es un factor característico de las primeras etapas de la retinopatía diabética . Los estudios han encontrado que los pericitos son esenciales en personas diabéticas para proteger las células endoteliales de los capilares retinianos. Con la pérdida de pericitos, se forman microaneurismas en los capilares. En respuesta, la retina aumenta su permeabilidad vascular, lo que provoca la hinchazón del ojo a través de un edema macular , o forma nuevos vasos que penetran en la membrana vítrea del ojo. El resultado final es la reducción o pérdida de la visión. [36] Si bien no está claro por qué se pierden pericitos en pacientes diabéticos, una hipótesis es que el sorbitol tóxico y los productos finales de glicación avanzada (AGE) se acumulan en los pericitos. Debido a la acumulación de glucosa, la vía de los polioles aumenta su flujo y se acumulan sorbitol y fructosa intracelulares. Esto conduce a un desequilibrio osmótico, que resulta en daño celular. La presencia de niveles altos de glucosa también conduce a la acumulación de AGE, que también dañan las células. [37]

Enfermedades neurodegenerativas

Los estudios han encontrado que la pérdida de pericitos en el cerebro adulto y el envejecimiento conduce a la alteración de la perfusión cerebral adecuada y al mantenimiento de la barrera hematoencefálica, lo que provoca neurodegeneración y neuroinflamación. [38] La apoptosis de los pericitos en el cerebro que envejece puede ser el resultado de una falla en la comunicación entre los factores de crecimiento y los receptores de los pericitos. El factor de crecimiento B derivado de plaquetas ( PDGFB ) se libera de las células endoteliales en la vasculatura cerebral y se une al receptor PDGFRB en los pericitos, iniciando su proliferación e inversión en la vasculatura.

Los estudios inmunohistoquímicos de tejido humano de la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica muestran pérdida de pericitos y ruptura de la barrera hematoencefálica. Los modelos de ratón con deficiencia de pericitos (que carecen de genes que codifiquen pasos en la cascada de señalización PDGFB:PDGFRB) y tienen una mutación que causa la enfermedad de Alzheimer han exacerbado la patología similar a la enfermedad de Alzheimer en comparación con ratones con una cobertura normal de pericitos y una mutación que causa la enfermedad de Alzheimer.

Ataque

En condiciones de accidente cerebrovascular , los pericitos contraen los capilares cerebrales y luego mueren, lo que puede provocar una disminución duradera del flujo sanguíneo y la pérdida de la función de la barrera hematoencefálica, lo que aumenta la muerte de las células nerviosas. [11]

Investigación

Interacciones endoteliales y pericíticas.

Las células endoteliales y los pericitos son interdependientes y la falta de comunicación adecuada entre los dos tipos de células puede provocar numerosas patologías humanas. [39]

Existen varias vías de comunicación entre las células endoteliales y los pericitos. El primero es la señalización del factor de crecimiento transformante (TGF), que está mediada por células endoteliales. Esto es importante para la diferenciación de pericitos. [40] [41] La señalización de angiopoyetina 1 y Tie-2 es esencial para la maduración y estabilización de las células endoteliales. [42] La vía del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) que envía señales desde las células endoteliales recluta pericitos, de modo que los pericitos puedan migrar a los vasos sanguíneos en desarrollo. Si esta vía se bloquea, se produce una deficiencia de pericitos. [ 43] La señalización de esfingosina-1-fosfato (S1P) también ayuda en el reclutamiento de pericitos mediante la comunicación a través de receptores acoplados a proteína G. S1P envía señales a través de GTPasas que promueven el tráfico de N-cadherina a las membranas endoteliales. Este tráfico fortalece los contactos endoteliales con los pericitos. [44]

La comunicación entre las células endoteliales y los pericitos es vital. La inhibición de la vía del PDGF conduce a una deficiencia de pericitos. Esto causa hiperplasia endotelial, uniones anormales y retinopatía diabética. [36] La falta de pericitos también provoca una regulación positiva del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), lo que provoca fugas vasculares y hemorragia . [45] La angiopoyetina 2 puede actuar como antagonista de Tie-2, [46] desestabilizando las células endoteliales, lo que da como resultado una menor interacción entre las células endoteliales y los pericitos. En ocasiones esto conduce a la formación de tumores. [47] De manera similar a la inhibición de la vía PDGF, la angiopoyetina 2 reduce los niveles de pericitos, lo que lleva a la retinopatía diabética. [48]

cicatrización

Habitualmente, los astrocitos se asocian al proceso de cicatrización en el sistema nervioso central , formando cicatrices gliales . Se ha propuesto que un subtipo de pericitos participa en esta cicatrización de forma independiente de la glial. A través de estudios de seguimiento de linaje, se siguió este subtipo de pericitos después de un accidente cerebrovascular, revelando que contribuyen a la cicatriz glial al diferenciarse en miofibroblastos y depositar matriz extracelular. [49] Sin embargo, esto sigue siendo controvertido, ya que estudios más recientes sugieren que el tipo de célula seguido en estos estudios de cicatrices probablemente no sean pericitos, sino fibroblastos. [50] [51]

Contribución a la neurogénesis adulta.

La evidencia emergente (a partir de 2019) sugiere que los pericitos microvasculares neurales, bajo la instrucción de las células gliales residentes, se reprograman en interneuronas y enriquecen los microcircuitos neuronales locales. [52] Esta respuesta se amplifica por la angiogénesis concomitante.

Ver también

Referencias

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