stringtranslate.com

Paraplejía espástica hereditaria

La paraparesia espástica hereditaria ( PSH ) es un grupo de enfermedades hereditarias cuya característica principal es un trastorno progresivo de la marcha . La enfermedad se presenta con rigidez progresiva ( espasticidad ) y contracción en las extremidades inferiores. [1] La PSH también se conoce como paraparesia espástica hereditaria, paraparesia espástica familiar, enfermedad del asentamiento francés, enfermedad de Strumpell o enfermedad de Strumpell-Lorrain. Los síntomas son el resultado de la disfunción de los axones largos en la médula espinal . Las células afectadas son las neuronas motoras primarias ; por lo tanto, la enfermedad es una enfermedad de la neurona motora superior . [2] La PSH no es una forma de parálisis cerebral aunque físicamente puede parecer y comportarse de manera muy similar a la diplejía espástica . El origen de la PSH es diferente de la parálisis cerebral. A pesar de esto, algunos de los mismos medicamentos antiespásticos utilizados en la parálisis cerebral espástica a veces se utilizan para tratar los síntomas de la PSH.

La HSP es causada por defectos en el transporte de proteínas, proteínas estructurales, proteínas de mantenimiento celular, lípidos y otras sustancias a través de la célula. Las fibras nerviosas largas (axones) se ven afectadas porque las largas distancias hacen que las células nerviosas sean particularmente sensibles a los defectos en estos mecanismos mencionados. [3] [4]

La enfermedad fue descrita por primera vez en 1880 por el neurólogo alemán Adolph Strümpell . [5] Fue descrita más extensamente en 1888 por Maurice Lorrain, un médico francés. [6] Debido a su contribución en la descripción de la enfermedad, todavía se llama enfermedad de Strümpell-Lorrain en los países francófonos. El término paraplejía espástica hereditaria fue acuñado por Anita Harding en 1983. [7]

Signos y síntomas

Los síntomas dependen del tipo de HSP heredado. La característica principal de la enfermedad es la espasticidad progresiva en las extremidades inferiores debido a la disfunción del tracto piramidal . Esto también da lugar a reflejos enérgicos, reflejos plantares extensores, debilidad muscular y alteraciones variables de la vejiga. Además, entre los síntomas principales de HSP también se incluyen marcha anormal y dificultad para caminar, disminución del sentido vibratorio en los tobillos y parestesia . [8] Las personas con HSP pueden experimentar fatiga extrema asociada con trastornos del sistema nervioso central y neuromusculares, que pueden ser incapacitantes. [9] [10] [11] Los síntomas iniciales suelen ser dificultad con el equilibrio, golpearse el dedo del pie o tropezar. Los síntomas de HSP pueden comenzar a cualquier edad, desde la infancia hasta más de 60 años. Si los síntomas comienzan durante la adolescencia o más tarde, entonces el trastorno de la marcha espástica generalmente progresa durante muchos años. Con el tiempo, pueden requerirse bastones, andadores y sillas de ruedas, aunque algunas personas nunca requieren dispositivos de asistencia. [12] Se ha descrito que la discapacidad progresa más rápidamente en las formas que aparecen en la edad adulta. [13]

Más específicamente, los pacientes con la forma pura autosómica dominante de HSP revelan un movimiento facial y extraocular normal. Aunque el movimiento de la mandíbula puede ser rápido en sujetos mayores, no hay alteración del habla ni dificultad para tragar. El tono y la fuerza muscular de las extremidades superiores son normales. En las extremidades inferiores, el tono muscular aumenta en los isquiotibiales, cuádriceps y tobillos. La debilidad es más notable en los músculos iliopsoas , tibial anterior y, en menor medida, isquiotibiales . [13] En la forma compleja del trastorno, están presentes síntomas adicionales. Estos incluyen: neuropatía periférica , amiotrofia , ataxia , discapacidad intelectual , ictiosis , epilepsia , neuropatía óptica , demencia , sordera o problemas con el habla, la deglución o la respiración. [14]

Anita Harding [7] clasificó la HSP en una forma pura y complicada. La HSP pura se presenta con espasticidad en las extremidades inferiores, asociada a alteración de la vejiga neurogénica así como falta de sensibilidad a la vibración ( palhipestesia ). Por otro lado, la HSP se clasifica como compleja cuando la espasticidad de las extremidades inferiores se combina con algún síntoma neurológico adicional. [ cita requerida ]

Esta clasificación es subjetiva y a los pacientes con HSP complejas a veces se les diagnostica ataxia cerebelosa con espasticidad, discapacidad intelectual (con espasticidad) o leucodistrofia . [7] Algunos de los genes que se enumeran a continuación se han descrito anteriormente en otras enfermedades distintas de la HSP. Por lo tanto, algunos genes clave se superponen con otros grupos de enfermedades. [ cita requerida ]

Edad de aparición

En el pasado, la HSP se ha clasificado como de aparición temprana que comienza en la primera infancia o de aparición tardía en la edad adulta. La edad de aparición tiene dos puntos máximos a los 2 años y alrededor de los 40 años. [15] Nuevos hallazgos proponen que un inicio más temprano conduce a una mayor duración de la enfermedad sin pérdida de la deambulación o la necesidad de usar una silla de ruedas. [15] Esto también se describió anteriormente, que las formas de aparición tardía evolucionan más rápidamente. [13] Sin embargo, este no siempre es el caso, ya que la SPG4 de inicio temprano de novo, una forma de HSP infantil, implica pérdida de la deambulación y otras habilidades motoras.

Causa

La HSP es un grupo de trastornos genéticos. Sigue reglas generales de herencia y puede heredarse de manera autosómica dominante , autosómica recesiva o recesiva ligada al cromosoma X. El modo de herencia involucrado tiene un impacto directo en las probabilidades de heredar el trastorno. Se han descrito más de 70 genotipos y se han vinculado más de 50 loci genéticos con esta afección. [16] Se han identificado diez genes con herencia autosómica dominante. Uno de ellos, SPG4, representa aproximadamente el 50% de todos los casos resueltos genéticamente, o aproximadamente el 25% de todos los casos de HSP. [15] Se sabe que doce genes se heredan de manera autosómica recesiva. En conjunto, este último grupo representa aproximadamente 1/3 de los casos. [ cita requerida ]

La mayoría de los genes alterados tienen una función conocida, pero en el caso de algunos de ellos la función aún no ha sido identificada. Todos ellos se enumeran en la lista de genes que aparece a continuación, incluido su modo de herencia. Algunos ejemplos son la espastina (SPG4) y la paraplegina (SPG7), ambas ATPasas AAA. [17]

Genotipos

Los genes se denominan SPG (Spastic gait gene). Las ubicaciones de los genes están en el formato: cromosoma - brazo (corto o p : largo o q ) - número de banda. Estas designaciones son solo para los genes humanos. Las ubicaciones pueden (y probablemente lo harán) variar en otros organismos. A pesar de la cantidad de genes que se sabe que están involucrados en esta afección, aproximadamente el 40% de los casos aún no han identificado su causa. [18] En la siguiente tabla, se utiliza SPG? para indicar un gen que se ha asociado con HSP pero que aún no ha recibido una designación oficial de gen HSP.

Fisiopatología

La característica principal de la HSP es una degeneración axonal dependiente de la longitud. [19] Estos incluyen los tractos corticoespinales cruzados y no cruzados hacia las piernas y el fascículo grácil . El tracto espinocerebeloso está involucrado en menor medida. Los cuerpos celulares neuronales de los axones degenerados se conservan y no hay evidencia de desmielinización primaria . [16] En algunos casos se observa pérdida de células del asta anterior de la médula espinal. Los ganglios de la raíz dorsal, las raíces posteriores y los nervios periféricos no se ven afectados directamente. [ cita requerida ]

La HSP afecta a varias vías de las neuronas motoras. Se han identificado muchos genes y se los ha vinculado a ella. Sigue siendo un desafío definir con precisión los actores clave en cada una de las vías afectadas, principalmente porque muchos genes tienen múltiples funciones y están involucrados en más de una vía [ cita requerida ] .

Descripción general de la patogénesis de la HSP a nivel celular. Se muestran los genes afectados identificados en cada vía.

Búsqueda de trayectorias axónicas

La búsqueda de rutas es importante para el crecimiento del axón hacia el destino correcto (por ejemplo, otra célula nerviosa o un músculo). El gen L1CAM, una glucoproteína de la superficie celular de la superfamilia de las inmunoglobulinas, es importante para este mecanismo. Las mutaciones que conducen a una pérdida de función en L1CAM también se encuentran en otros síndromes ligados al cromosoma X. Todos estos trastornos presentan un deterioro del tracto corticoespinal (una característica distintiva de la HSP). L1CAM participa en un conjunto de interacciones, uniéndose a otras moléculas de L1CAM, así como a moléculas de adhesión celular extracelular, integrinas y proteoglicanos o proteínas intracelulares como las anquirinas. [ cita requerida ]

El defecto de búsqueda de rutas ocurre a través de la asociación de L1CAM con neuropilina-1 . La neuropilina-1 interactúa con las proteínas Plexin-A para formar el complejo receptor Semaphorin-3A . La Semaphorin-a3A se libera luego en la médula espinal ventral para alejar a las neuronas corticoespinales de la unión médula espinal/bulbo medular de la línea media. Si L1CAM no funciona correctamente debido a una mutación, las neuronas corticoespinales no se dirigen a la posición correcta y se produce el deterioro. [3]

Metabolismo lipídico

Los axones del sistema nervioso central y periférico están recubiertos con un material aislante, la capa de mielina, para aumentar la velocidad de propagación del potencial de acción. En algunas formas de HSP se detecta mielinización anormal en el SNC. [20] Varios genes se relacionaron con la malformación de la mielina, a saber, PLP1, GFC2 y FA2H. [3] Las mutaciones alteran la composición, el grosor y la integridad de la mielina. [ cita requerida ]

El retículo endoplasmático (RE) es el principal orgánulo para la síntesis de lípidos. Las mutaciones en genes que codifican proteínas que tienen un papel en la conformación de la morfología del RE y el metabolismo de los lípidos se relacionaron con la HSP. Las mutaciones en ATL1 , BSCL2 y ERLIN2 alteran la estructura del RE, específicamente la red tubular y la formación de uniones de tres vías en los túbulos del RE. Muchos genes mutados están relacionados con el metabolismo anormal de los lípidos. El efecto más prevalente es sobre el metabolismo del ácido araquidónico ( CYP2U1 ) y el colesterol ( CYP7B1 ), la actividad de la fosfolipasa (DDHD1 y DDHD2), la formación de gangliósidos ( B4GALNT-1 ) y el equilibrio entre el metabolismo de los carbohidratos y las grasas (SLV33A1). [3] [21] [20]

Tráfico endosómico

Las neuronas absorben sustancias de su entorno por endocitosis. Las vesículas endocíticas se fusionan con los endosomas para liberar su contenido. Hay tres compartimentos principales que tienen tráfico endosómico: el Golgi hacia/desde los endosomas; la membrana plasmática hacia/desde los endosomas tempranos (a través de endosomas de reciclaje) y los endosomas tardíos hacia los lisosomas. La disfunción del tráfico endosómico puede tener consecuencias graves en las neuronas motoras con axones largos, como se informó en HSP. Las mutaciones en AP4B1 y KIAA0415 están relacionadas con la alteración en la formación de vesículas y el tráfico de membrana, incluida la captación selectiva de proteínas en vesículas. Ambos genes codifican proteínas que interactúan con varias otras proteínas y alteran las vías secretoras y endocíticas. [20]

Función mitocondrial

Las disfunciones mitocondriales se han relacionado con trastornos neurológicos degenerativos y del desarrollo. Sólo unos pocos genes HSP codifican proteínas mitocondriales. Dos proteínas residentes mitocondriales están mutadas en HSP: paraplegina y chaperonina 60. La paraplegina es una metaloproteasa m-AAA de la membrana mitocondrial interna. Actúa en el ensamblaje de ribosomas y en el control de calidad de las proteínas. La actividad alterada de la chaperonina 60 conduce a un control de calidad mitocondrial deficiente. Dos genes, DDHD1 y CYP2U1, han mostrado una alteración de la arquitectura mitocondrial en fibroblastos de pacientes. Estos genes codifican enzimas implicadas en el metabolismo de los ácidos grasos. [ cita requerida ]

Diagnóstico

El diagnóstico inicial de las HSP se basa en los antecedentes familiares, la presencia o ausencia de signos adicionales y la exclusión de otras causas no genéticas de espasticidad, siendo esta última especialmente importante en los casos esporádicos. [7]

La resonancia magnética cerebral y espinal es un procedimiento importante que se realiza para descartar otras enfermedades neurológicas frecuentes, como la esclerosis múltiple , pero también para detectar anomalías asociadas, como la atrofia cerebelosa o del cuerpo calloso , así como anomalías de la sustancia blanca . El diagnóstico diferencial de la PSH también debe excluir la diplejía espástica , que presenta efectos cotidianos casi idénticos e incluso es tratable con medicamentos similares, como el baclofeno y la cirugía ortopédica ; a veces, estas dos afecciones pueden verse y sentirse tan similares que la única diferencia percibida puede ser la naturaleza hereditaria de la PSH frente a la naturaleza explícitamente no hereditaria de la diplejía espástica (sin embargo, a diferencia de la diplejía espástica y otras formas de parálisis cerebral espástica , la PSH no se puede tratar de manera confiable con rizotomía dorsal selectiva ). [ cita requerida ]

La confirmación definitiva del diagnóstico de HSP sólo puede obtenerse mediante la realización de pruebas genéticas dirigidas a mutaciones genéticas conocidas . [ cita requerida ]

Clasificación

Las paraplejías espásticas hereditarias se pueden clasificar según los síntomas, el modo de herencia, la edad del paciente al inicio, los genes afectados y las vías bioquímicas involucradas. [ cita requerida ]

Tratamiento

No se conoce ningún tratamiento específico que pueda prevenir, retrasar o revertir la HSP. Las terapias disponibles consisten principalmente en el tratamiento médico sintomático y la promoción del bienestar físico y emocional. [ cita requerida ] Las terapias que se ofrecen a los pacientes con HSP incluyen:

Pronóstico

Aunque la HSP es una enfermedad progresiva, el pronóstico para las personas que la padecen varía mucho. Afecta principalmente a las piernas, aunque en algunas personas puede afectar también a la parte superior del cuerpo. Algunos casos son gravemente incapacitantes, mientras que otros permiten a las personas realizar la mayoría de las actividades cotidianas sin necesidad de realizar ajustes. La mayoría de las personas con HSP tienen una esperanza de vida normal . [14]

Epidemiología

En todo el mundo, se estima que la prevalencia de todas las paraplejias espásticas hereditarias combinadas es de 2 a 6 por cada 100.000 personas. [32] Un estudio noruego de más de 2,5 millones de personas publicado en marzo de 2009 ha encontrado una tasa de prevalencia de HSP de 7,4/100.000 de la población, una tasa más alta, pero en el mismo rango que los estudios anteriores. No se encontraron diferencias en la tasa relacionada con el género, y la edad promedio de aparición fue de 24 años. [33] En los Estados Unidos , la paraplejia espástica hereditaria está catalogada como una "enfermedad rara" por la Oficina de Enfermedades Raras (ORD) de los Institutos Nacionales de Salud , lo que significa que el trastorno afecta a menos de 200.000 personas en la población estadounidense. [32]

Referencias

  1. ^ Fink, John K. (1 de agosto de 2003). "Paraplejías espásticas hereditarias: nueve genes y contando". Archivos de neurología . 60 (8): 1045–1049. doi : 10.1001/archneur.60.8.1045 . ISSN  0003-9942. PMID  12925358.
  2. ^ Depienne, Christel; Stevanin, Giovanni; Brice, Alexis; Durr, Alexandra (1 de diciembre de 2007). "Paraplejías espásticas hereditarias: una actualización". Current Opinion in Neurology . 20 (6): 674–680. doi :10.1097/WCO.0b013e3282f190ba. ISSN  1350-7540. PMID  17992088. S2CID  35343501.
  3. ^ abcd Blackstone, Craig (21 de julio de 2012). "Vías celulares de la paraplejía espástica hereditaria". Revisión anual de neurociencia . 35 (1): 25–47. doi :10.1146/annurev-neuro-062111-150400. PMC 5584684 . PMID  22540978. 
  4. ^ De Matteis, María Antonieta; Luini, Alberto (8 de septiembre de 2011). "Trastornos mendelianos del tráfico de membranas". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 365 (10): 927–938. doi : 10.1056/NEJMra0910494. ISSN  1533-4406. PMID  21899453. S2CID  14772080.
  5. ^ Faber I, Pereira ER, Martinez AR, França M Jr, Teive HA (noviembre de 2013). "Paraplejía espástica hereditaria de 1880 a 2017: una revisión histórica". Arquivos de Neuropsiquiatria . 75 (11). Academia Brasileña de Neurología: 813–818. doi : 10.1590/0004-282X20170160 . PMID  29236826.
  6. ^ Lorena, Mauricio. Contribución al estudio de la paraplejía espasmódica familiar: trabajo de la clínica de enfermedades del sistema nervioso de la salpêtrière . G. Steinheil, 1898.
  7. ^ abcd Harding, AE (1983). "Clasificación de las ataxias y paraplejías hereditarias". Lancet . 1 (8334). Nueva York: 1151–5. doi :10.1016/s0140-6736(83)92879-9. PMID  6133167. S2CID  6780732.
  8. ^ McAndrew CR, Harms P (2003). "Parestesias durante la anestesia espinal-epidural combinada con aguja a aguja versus anestesia espinal de inyección única para cesárea electiva". Anestesia y cuidados intensivos . 31 (5): 514–517. doi : 10.1177/0310057X0303100504 . PMID  14601273.
  9. ^ Fjermestad, Krister W.; Kanavin, Øivind J.; Næss, Eva E.; Hoxmark, Lise B.; Hummelvoll, Grete (13 de julio de 2016). "Encuesta de salud de adultos con paraparesia espástica hereditaria en comparación con controles de estudio de población". Orphanet Journal of Rare Diseases . 11 (1): 98. doi : 10.1186/s13023-016-0469-0 . ISSN  1750-1172. PMC 4944497 . PMID  27412159. 
  10. ^ Chaudhuri, Abhijit; Behan, Peter O. (20 de marzo de 2004). "Fatiga en trastornos neurológicos". Lancet . 363 (9413): 978–988. doi :10.1016/S0140-6736(04)15794-2. ISSN  1474-547X. PMID  15043967. S2CID  40500803.
  11. ^ "Paraplejía espástica hereditaria". nhs.uk . 2017-10-18 . Consultado el 2018-01-28 .
  12. ^ Fink JK (2003). "Las paraplejías espásticas hereditarias". Archivos de neurología . 60 (8): 1045–1049. doi : 10.1001/archneur.60.8.1045 . PMID  12925358.
  13. ^ abc Harding AE (1981). "Paraplejía espástica "pura" hereditaria: un estudio clínico y genético de 22 familias". Revista de neurología, neurocirugía y psiquiatría . 44 (10): 871–883. doi :10.1136/jnnp.44.10.871. PMC 491171 . PMID  7310405. 
  14. ^ ab Depienne C, Stevanin G, Brice A, Durr A (2007). "Paraplejía espástica hereditaria: una actualización". Current Opinion in Neurology . 20 (6): 674–680. doi :10.1097/WCO.0b013e3282f190ba. PMID  17992088. S2CID  35343501.
  15. ^ abc Schüle, Rebecca; Wiethoff, Sarah; Marto, Pedro; Karle, Kathrin N.; Otto, Susana; Klebe, Stephan; Klimpe, Sven; Gallenmüller, Constanze; Kurzwelly, Delia (1 de abril de 2016). "Paraplejía espástica hereditaria: lecciones clínicogenéticas de 608 pacientes". Anales de Neurología . 79 (4): 646–658. doi :10.1002/ana.24611. ISSN  1531-8249. PMID  26856398. S2CID  10558032.
  16. ^ ab Schüle R, Schöls L (2011) Genética de las paraplejías espásticas hereditarias. Semin Neurol 31(5):484-493
  17. ^ Wang YG, Shen L (2009) ATPasas AAA y paraplejía espástica hereditaria. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 26(3):298-301
  18. ^ Helbig KL, Hedrich UB, Shinde DN, Krey I, Teichmann AC, Hentschel J, Schubert J, Chamberlin AC, Huether R, Lu HM4, Alcaraz WA, Tang S, Jungbluth C, Dugan SL, Vainionpää L, Karle KN, Synofzik M, Schöls L, Schüle R, Lehesjoki AE, Helbig I, Lerche H, Lemke JR (2016) Una mutación recurrente en KCNA2 como una nueva causa de paraplejía espástica hereditaria y ataxia. Ann Neurol 80(4)
  19. ^ Wharton SB, McDermott CJ, Grierson AJ, Wood JD, Gelsthorpe C, Ince PG, Shaw PJ (2003) La patología celular y molecular del sistema motor en la paraparesia espástica hereditaria debida a la mutación del gen de la espástina. J Neuropathol Exp Neurol 62:1166–1177
  20. ^ abc Noreau, A., Dion, PA y Rouleau, GA, 2014. Aspectos moleculares de la paraplejía espástica hereditaria. Experimental Cell Research, 325(1), pp.18–26
  21. ^ Lo Giudice, T. et al., 2014. Paraplejía espástica hereditaria: características clínico-genéticas y mecanismos moleculares en evolución. Neurología experimental, 261, págs. 518-539.
  22. ^ Margetis K, Korfias S, Boutos N, Gatzonis S, Themistocleous M, Siatouni A, et al. Terapia intratecal con baclofeno para el tratamiento sintomático de la paraplejía espástica hereditaria. Neurología clínica y neurocirugía. 2014;123:142-5.
  23. ^ Heetla HW, Halbertsma JP, Dekker R, Staal MJ, van Laar T. Mejora del rendimiento de la marcha en un paciente con paraplejia espástica hereditaria después de una infusión de prueba intratecal continua de baclofeno y posterior implantación de una bomba: informe de un caso. Archivos de Medicina Física y Rehabilitación. 2015;96(6):1166-9.
  24. ^ Klebe S, Stolze H, Kopper F, Lorenz D, Wenzelburger R, Deuschl G, et al. Evaluación objetiva de la marcha después de la administración intratecal de baclofeno en la paraplejía espástica hereditaria. Journal of Neurology. 2005;252(8):991-3.
  25. ^ Knutsson E, Mårtensson A, Gransberg L. Efectos antiparéticos y antiespásticos inducidos por tizanidina en pacientes con paresia espástica. Journal of the Neurological Sciences. 1982;53(2):187-204.
  26. ^ Bes A, Eyssette M, Pierrot-Deseilligny E, Rohmer F, Warter JM. Un ensayo multicéntrico, doble ciego de tizanidina, un nuevo agente antiespástico, en la espasticidad asociada con hemiplejia. Current Medical Research and Opinion. 1988;10(10):709-18.
  27. ^ Celletti C, Camerota F. Evidencia preliminar de los efectos de la vibración muscular focal sobre la espasticidad debida a parálisis cerebral en una pequeña muestra de niños italianos. Clin Ter. 162(5): 125–8. 2011
  28. ^ Caliandro P, Celletti C, Padua L, Minciotti I, Russo G, Granata G, La Torre G, Granieri E, Camerota F. Vibración muscular focal en el tratamiento de la espasticidad de las extremidades superiores: un ensayo piloto aleatorizado y controlado en pacientes con accidente cerebrovascular crónico. Arch Phys Med Rehabil. 93(9):1656-61. 2012.
  29. ^ . Casale R1, Damiani C, Maestri R, Fundarò C, Chimento P, Foti C. La vibración focalizada de 100 Hz mejora la función y reduce la espasticidad de las extremidades superiores: un estudio controlado doble ciego. Eur J Phys Rehabil Med. 2014 Oct;50(5):495-504. 2014.
  30. ^ Hecht MJ, Stolze H, Auf Dem Brinke M, Giess R, Treig T, Winterholler M, et al. Las inyecciones de neurotoxina botulínica tipo A reducen la espasticidad en la paraplejía espástica hereditaria de leve a moderada. Informe de 19 casos. Trastornos del movimiento. 2008;23(2):228-33.
  31. ^ de Niet M, de Bot ST, van de Warrenburg BP, Weerdesteyn V, Geurts AC. Efectos funcionales del tratamiento con toxina botulínica tipo A y el estiramiento posterior de los músculos espásticos de la pantorrilla: un estudio en pacientes con paraplejía espástica hereditaria. Journal of rehabilitation medicine. 2015;47(2):147-53.
  32. ^ Instituto Nacional de Salud (2008). "Página de información sobre paraplejía espástica hereditaria". Archivado desde el original el 21 de febrero de 2014. Consultado el 30 de abril de 2008 .
  33. ^ Erichsen, AK; Koht, J; Stray-Pedersen, A; Abdelnoor, M; Tallaksen, CM (junio de 2009). "Prevalencia de ataxia hereditaria y paraplejía espástica en el sudeste de Noruega: un estudio poblacional". Brain . 132 (Pt 6): 1577–88. doi : 10.1093/brain/awp056 . hdl : 10852/28034 . PMID  19339254.

Lectura adicional

Enlaces externos