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CYP2U1

CYP2U1 ( citocromo P 450, familia 2 , subfamilia U , polipéptido 1 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CYP2U1 [5]

Función

Este gen codifica un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450 . Las proteínas del citocromo P450 son monooxigenasas que catalizan muchas reacciones implicadas en el metabolismo de fármacos y la síntesis de colesterol, esteroides y la hidroxilación de ácidos grasos y metabolitos de ácidos grasos. [6] CYP2U1 metaboliza ácido araquidónico , ácido docosahexaenoico (DHA) y otros ácidos grasos de cadena larga, lo que sugiere que CYP2U1 puede desempeñar un papel en las funciones cerebrales e inmunitarias. [5] CYP2U1 también metaboliza propanona , acetona y 2-oxipropano.

Distribución de tejidos

El gen CYP2U1 es un gen altamente conservado que se expresa principalmente en el cerebro y el timo, pero también en niveles más bajos en los riñones, los pulmones y el corazón. [7]

Reacciones

CYP2U1 hidroxila ácido araquidónico , ácido docosahexaenoico (DHA) y otros ácidos grasos de cadena larga en su carbono terminal (es decir, ω) para formar ácido 20-hidroxi-araquidónico (es decir, ácido 20-hidroxieicosatetraenoico o 20-HETE), ácido 22-hidroxi-docosahexaenoico y otros ácidos grasos de cadena larga ω-hidroxi, respectivamente, más cantidades menores de estos metabolitos de ácidos grasos ω-1 hidroxi, es decir, 19-HETE, ácido 21-hidroxi-docosahexaenoico y otros ácidos grasos de cadena larga ω-1 hidroxi, respectivamente. [5] Uno de estos metabolitos, 20-HETE, es un regulador de la presión arterial y el flujo sanguíneo a los órganos en modelos animales y, según estudios genéticos, posiblemente en humanos (ver ácido 20-hidroxieicosatetraenoico ).

Importancia clínica

Una mutación (c.947A>T) en CYP2U1 se ha asociado en un número muy pequeño de pacientes con paraplejía espástica hereditaria , ya que se segrega con la enfermedad en el estado homocigótico en dos familias afectadas. Esta mutación afecta a un aminoácido (p.Asp316Val) que está altamente conservado entre los ortólogos de CYP2U1 , así como otras proteínas del citocromo P450; esta mutación p.Asp314Val se encuentra en el dominio funcional de la enzima, se predice que es perjudicial para la actividad de la enzima y está asociada con la disfunción de las mitocondrias . [8] [9] Se ha identificado una segunda mutación homocigótica que incapacita la enzima en CYP2U1, c.1A>C/p.Met1?, que está asociada con <1% de los pacientes con paraplejía espástica hereditaria. [10] Se plantea la hipótesis de que la reducción en la producción de 20-HETE por estas mutaciones, y por lo tanto en la activación del receptor neuronal TRPV1 por parte de 20-HETE , puede contribuir al desarrollo de esta enfermedad (ver Ácido 20-hidroxieicosatetraenoico para más detalles). [8]

CYPU21 junto con miembros de las subfamilias CYP4A y CYP4F también ω-hidroxilan y por lo tanto reducen la actividad de varios metabolitos de ácidos grasos del ácido araquidónico, incluyendo LTB4 , 5-HETE , ácido 5-oxo-eicosatetraenoico , 12-HETE y varias prostaglandinas que están involucradas en la regulación de varias respuestas inflamatorias, vasculares y otras en animales y humanos. [11] Esta inactivación inducida por hidroxilación puede ser la base de los roles propuestos de los citocromos en la amortiguación de las respuestas inflamatorias y las asociaciones reportadas de ciertas variantes de un solo nucleótido de CYP4F2 y CYP4F3 con la enfermedad de Krohn humana y la enfermedad celíaca , respectivamente. [12] [13] [14]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000155016 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000027983 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ abc Chuang SS, Helvig C, Taimi M, Ramshaw HA, Collop AH, Amad M, White JA, Petkovich M, Jones G, Korczak B (febrero de 2004). "CYP2U1, un nuevo citocromo P450 específico del timo y el cerebro humano, cataliza la omega- y (omega-1)-hidroxilación de ácidos grasos". The Journal of Biological Chemistry . 279 (8): 6305–14. doi : 10.1074/jbc.M311830200 . PMID  14660610.
  6. ^ Dominio público  Este artículo incorpora material de dominio público de "Entrez Gene: CYP2U1". Colección de secuencias de referencia . Centro Nacional de Información Biotecnológica .
  7. ^ Devos A, Lino Cardenas CL, Glowacki F, Engels A, Lo-Guidice JM, Chevalier D, Allorge D, Broly F, Cauffiez C (agosto de 2010). "Polimorfismo genético de CYP2U1, un citocromo P450 implicado en la hidroxilación de ácidos grasos". Prostaglandinas, leucotrienos y ácidos grasos esenciales . 83 (2): 105–10. doi :10.1016/j.plefa.2010.06.005. PMID  20630735.
  8. ^ ab Tesson C, Nawara M, Salih MA, Rossignol R, Zaki MS, Al Balwi M, et al. (diciembre de 2012). "La alteración de las enzimas metabolizadoras de ácidos grasos afecta la forma y la función mitocondriales en la paraplejía espástica hereditaria". American Journal of Human Genetics . 91 (6): 1051–64. doi :10.1016/j.ajhg.2012.11.001. PMC 3516610 . PMID  23176821. 
  9. ^ Wortmann SB, Espeel M, Almeida L, Reimer A, Bosboom D, Roels F, de Brouwer AP, Wevers RA (enero de 2015). "Errores innatos del metabolismo en la biosíntesis y remodelación de fosfolípidos". Journal of Inherited Metabolic Disease . 38 (1): 99–110. doi :10.1007/s10545-014-9759-7. PMID  25178427. S2CID  13728834.
  10. ^ Citterio A, Arnoldi A, Panzeri E, D'Angelo MG, Filosto M, Dilena R, Arrigoni F, Castelli M, Maghini C, Germiniasi C, Menni F, Martinuzzi A, Bresolin N, Bassi MT (2014). "Las mutaciones en los genes CYP2U1, DDHD2 y GBA2 son causas raras de formas complicadas de paraparesia espástica hereditaria" (PDF) . J. Neurol . 261 (2): 373–81. doi :10.1007/s00415-013-7206-6. hdl : 2434/421160 . PMID  24337409. S2CID  19189811.
  11. ^ Hardwick JP (2008). "Función de la citocromo P450 omega hidroxilasa (CYP4) en el metabolismo de los ácidos grasos y las enfermedades metabólicas". Farmacología bioquímica . 75 (12): 2263–2275. doi :10.1016/j.bcp.2008.03.004. PMID  18433732.
  12. ^ Eur J Hum Genet. 2006 noviembre;14(11):1215-22
  13. ^ Corcos L (2012). "Citocromo P450 4F3 humano: estructura, funciones y perspectivas". Metabolismo de fármacos e interacciones farmacológicas . 27 (2): 63–71. doi :10.1515/dmdi-2011-0037. PMID  22706230. S2CID  5258044.
  14. ^ Costea I (2014). "Las interacciones entre la proporción de ácidos grasos poliinsaturados en la dieta y los factores genéticos determinan la susceptibilidad a la enfermedad de Crohn pediátrica". Gastroenterología . 146 (4): 929–931.e3. doi : 10.1053/j.gastro.2013.12.034 . PMID  24406470.

Enlaces externos

Lectura adicional

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .