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Paraplejia

La paraplegina es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SPG7 ubicado en el cromosoma 16. [ 5] [6] [7]

Estructura

El gen SPG7 contiene 21 exones y codifica una proteína de aproximadamente 88 kDa de tamaño. Se han identificado dos variantes de transcripción que codifican isoformas distintas para este gen.

La estructura de SPG7 resuelta por cristalografía de rayos X revela que la proteína funciona como un hexámero y es estructuralmente más similar a las proteasas bacterianas FtSH. Contiene un dominio de proteasa de homología FtsH, así como un dominio de ATPasa de homología AAA+. Se cree que la proteína utiliza cambios conformacionales impulsados ​​por ATPasa en el dominio AAA para entregar los péptidos del sustrato que se degradarán a su núcleo de proteasa. [8]

Función

La proteína SPG7 es una proteína metaloproteasa codificada en el núcleo que es miembro de la familia de proteínas AAA . Los miembros de esta familia de proteínas comparten un dominio ATPasa y tienen funciones en diversos procesos celulares, incluido el tráfico de membrana, la motilidad intracelular, la biogénesis de orgánulos, el plegamiento de proteínas y la proteólisis. La proteína SPG7 es una proteína transmembrana que se encuentra en la membrana mitocondrial interna y es parte del complejo de metaloproteinasa m-AAA , que constituye una de las proteasas intramitocondriales conocidas que funcionan en el control de calidad de las proteínas mitocondriales.

Interacciones

SPG7 interactúa con AFG como AAA ATPasa 2 ( AFG3L2 ) en la membrana interna mitocondrial para formar el complejo de metaloproteinasa m-AAA.

Importancia clínica

Las mutaciones asociadas a este gen causan paraplejía espástica autosómica recesiva 7 , un trastorno neurodegenerativo que se caracteriza por una debilidad y espasticidad lenta, gradual y progresiva de las extremidades inferiores. Las mutaciones de SPG7 también se han asociado con otras ataxias no diagnosticadas. [9] [10] [11]

En modelos animales, la inhibición de la paraplejía espástica 7 por ARNi inhibe las primeras etapas de la replicación del VIH-1 en células 293T infectadas con VIH-1 pseudotipado VSV-G. [12] Se ha demostrado que una variante de SPG7 escapa al procesamiento regulado por fosforilación por AFG3L2 y aumenta la generación de especies reactivas de oxígeno mitocondriales y se correlaciona con muchos fenotipos clínicos. [13] Además, la deficiencia de SPG7 se asocia con un mantenimiento anormal del ADN mitocondrial , lo que puede conducir a lesiones secundarias del ADN mitocondrial y deterioro de las actividades respiratorias y funciones mitocondriales. [14]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000197912 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000000738 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Casari G, De Fusco M, Ciarmatori S, Zeviani M, Mora M, Fernandez P, et al. (Jun 1998). "Paraplejia espástica y deterioro de la fosforilación oxidativa causada por mutaciones en paraplegina, una metaloproteasa mitocondrial codificada en el núcleo". Cell . 93 (6): 973–83. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81203-9 . PMID  9635427.
  6. ^ De Michele G, De Fusco M, Cavalcanti F, Filla A, Marconi R, Volpe G, et al. (julio de 1998). "Un nuevo locus para la paraplejía espástica hereditaria autosómica recesiva se asigna al cromosoma 16q24.3". American Journal of Human Genetics . 63 (1): 135–9. doi :10.1086/301930. PMC 1377251 . PMID  9634528. 
  7. ^ "Gen Entrez: SPG7 paraplejía espástica 7, paraplegin (autosómica recesiva pura y complicada)".
  8. ^ Karlberg T, van den Berg S, Hammarström M, Sagemark J, Johansson I, Holmberg-Schiavone L, et al. (2009). "Estructura cristalina del dominio ATPasa de la proteína paraplegina AAA + humana / SPG7". MÁS UNO . 4 (10): e6975. Código Bib : 2009PLoSO...4.6975K. doi : 10.1371/journal.pone.0006975 . PMC 2734466 . PMID  19841671. 
  9. ^ Pfeffer G, Pyle A, Griffin H, Miller J, Wilson V, Turnbull L, et al. (2015). "Las mutaciones de SPG7 son una causa común de ataxia no diagnosticada". Neurología . 84 (11): 1174–6. doi :10.1212/WNL.0000000000001369. PMC 4371411 . PMID  25681447. 
  10. ^ Warnecke T, Duning T, Schirmacher A, Mohammadi S, Schwindt W, Lohmann H, et al. (2010). "Una nueva mutación en el sitio de empalme del gen SPG7 que causa daño generalizado a las fibras en sujetos homocigotos y heterocigotos". Mov. Disord . 25 (4): 413–20. doi :10.1002/mds.22949. PMID  20108356. S2CID  8667332.
  11. ^ Casari G, De Fusco M, Ciarmatori S, Zeviani M, Mora M, Fernandez P, et al. (1998). "Paraplejia espástica y deterioro de la fosforilación oxidativa causada por mutaciones en paraplegina, una metaloproteasa mitocondrial codificada en el núcleo". Cell . 93 (6): 973–83. doi : 10.1016/s0092-8674(00)81203-9 . PMID  9635427.
  12. ^ König R, Zhou Y, Elleder D, Diamond TL, Bonamy GM, Irelan JT, et al. (Oct 2008). "Análisis global de las interacciones huésped-patógeno que regulan la replicación temprana del VIH-1". Cell . 135 (1): 49–60. doi :10.1016/j.cell.2008.07.032. PMC 2628946 . PMID  18854154. 
  13. ^ Almontashiri NA, Chen HH, Mailloux RJ, Tatsuta T, Teng AC, Mahmoud AB, et al. (2014). "La variante SPG7 escapa al procesamiento regulado por fosforilación por AFG3L2, eleva las ROS mitocondriales y está asociada con múltiples fenotipos clínicos". Cell Rep . 7 (3): 834–47. doi : 10.1016/j.celrep.2014.03.051 . PMID  24767997.
  14. ^ Pfeffer G, Gorman GS, Griffin H, Kurzawa-Akanbi M, Blakely EL, Wilson I, et al. (2014). "Las mutaciones en el gen SPG7 causan oftalmoplejía externa progresiva crónica a través del mantenimiento desordenado del ADN mitocondrial". Cerebro . 137 (Pt 5): 1323–36. doi :10.1093/brain/awu060. PMC 3999722 . PMID  24727571. 

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