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Metilentetrahidrofolato reductasa

La metilentetrahidrofolato reductasa ( MTHFR ) es la enzima limitante de la velocidad en el ciclo del metilo y está codificada por el gen MTHFR . [5] La metilentetrahidrofolato reductasa cataliza la conversión de 5,10-metilentetrahidrofolato a 5-metiltetrahidrofolato , un cosustrato para la remetilación de la homocisteína a metionina . La variación natural en este gen es común en personas por lo demás sanas. Aunque se ha informado que algunas variantes influyen en la susceptibilidad a la enfermedad vascular oclusiva , los defectos del tubo neural , la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia , el cáncer de colon y la leucemia aguda , no se han reproducido los hallazgos de pequeños estudios tempranos. Algunas mutaciones en este gen están asociadas con la deficiencia de metilentetrahidrofolato reductasa . [6] [7] [8] La deficiencia del complejo I con paraparesia espástica recesiva también se ha relacionado con variantes de MTHFR . Además, la hipermetilación aberrante del promotor de este gen está asociada con la infertilidad masculina y el aborto espontáneo recurrente . [9] [10]

Bioquímica

En el paso limitante de la velocidad del ciclo de metilo, MTHFR reduce irreversiblemente el 5,10-metilentetrahidrofolato (sustrato) a 5-metiltetrahidrofolato (producto).

MTHFR contiene un cofactor de flavina unido y utiliza NAD(P)H como agente reductor .

Estructura

La MTHFR de mamíferos se compone de un dominio catalítico N-terminal y un dominio regulador C-terminal . La MTHFR tiene al menos dos promotores y dos isoformas (70 kDa y 77 kDa). [11]

Regulación

La actividad de MTHFR puede inhibirse mediante la unión de dihidrofolato (DHF) [12] y S-adenosilmetionina (SAM o AdoMet). [13] MTHFR también puede fosforilarse, lo que disminuye su actividad en un ~20% y permite que sea inhibido más fácilmente por SAM. [14]

Genética

La enzima está codificada por el gen con el símbolo MTHFR en la ubicación p36.3 del cromosoma 1 en humanos. [15] Hay variantes de secuencia de ADN ( polimorfismos genéticos ) asociadas con este gen. En 2000, un informe elevó el número de polimorfismos a 24. [16] Dos de los más investigados son los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) C677T ( rs1801133 ) y A1298C (rs1801131) .

Si bien varios estudios publicados han establecido relaciones entre estos SNP y una amplia variedad de enfermedades, el Colegio Estadounidense de Genética Médica ha emitido una Guía de Práctica Oficial que recomienda no realizar pruebas ni informar sobre estas dos variantes, citando "Los metanálisis recientes han refutado una asociación entre la hiperhomocisteinemia y el riesgo de enfermedad cardíaca coronaria y entre el estado del polimorfismo MTHFR y el riesgo de tromboembolia venosa. Cada vez hay más evidencia de que las pruebas del polimorfismo MTHFR tienen una utilidad clínica mínima". [17]

C677T SNP (Ala222Val)

El nucleótido MTHFR en la posición 677 del gen tiene dos posibilidades: C ( citosina ) o T ( timina ). C en la posición 677 (que conduce a una alanina en el aminoácido 222) es el alelo de referencia . El alelo 677T (que conduce a una sustitución de valina en el aminoácido 222) codifica una variante enzimática alternativa termolábil con actividad reducida. Tanto los genotipos de referencia como los alternativos son comunes, con una frecuencia del alelo alternativo del 10-35%, dependiendo de la ascendencia. [18]

Los individuos con dos copias de 677C (677CC) tienen el genotipo más común. Los individuos 677TT (homocigotos) tienen una actividad de MTHFR menor que los individuos CC o CT (heterocigotos). Alrededor del diez por ciento de la población norteamericana es homocigota T para este polimorfismo. Existe una variabilidad étnica en la frecuencia del alelo T: la frecuencia en los mediterráneos/hispanos es mayor que la frecuencia en los caucásicos que, a su vez, es mayor que en los africanos/afroamericanos. [19]

El grado de termolabilidad enzimática (evaluado como actividad residual después de la inactivación por calor) es mucho mayor en individuos 677TT (18-22%) en comparación con 677CT (56%) y 677CC (66-67%). [20] Los individuos 677TT están predispuestos a la hiperhomocisteinemia leve (niveles elevados de homocisteína en sangre), porque tienen menos MTHFR activo disponible para producir 5-metiltetrahidrofolato (que se utiliza para disminuir la homocisteína). La ingesta dietética baja de la vitamina folato también puede causar hiperhomocisteinemia leve.

La ingesta baja de folato afecta a los individuos con el genotipo 677TT en mayor medida que a aquellos con los genotipos 677CC/CT. Los individuos 677TT (pero no 677CC/CT) con niveles plasmáticos más bajos de folato corren el riesgo de tener niveles elevados de homocisteína plasmática. [21] En estudios de MTHFR recombinante humano, la proteína codificada por 677T pierde su cofactor FAD tres veces más rápido que la proteína de tipo salvaje. [22] El 5-metil-THF ralentiza la velocidad de liberación de FAD tanto en las enzimas de tipo salvaje como en las mutantes, aunque es en mucha mayor medida en la enzima mutante. [22] El bajo estado de folato con la consiguiente pérdida de FAD mejora la termolabilidad de la enzima, proporcionando así una explicación de los niveles normalizados de homocisteína y metilación del ADN en individuos 677TT repletos de folato.

Este polimorfismo y la hiperhomocisteinemia leve se asocian con defectos del tubo neural en la descendencia, mayor riesgo de complicaciones del embarazo, [23] trombosis arterial y venosa y enfermedad cardiovascular . [24] Los individuos 677TT tienen un mayor riesgo de leucemia linfoblástica aguda [25] y cáncer de colon . [26]

Las mutaciones en el gen MTHFR podrían ser uno de los factores que conducen a un mayor riesgo de desarrollar esquizofrenia . [27] Los pacientes esquizofrénicos que tienen el alelo de riesgo (T\T) muestran más deficiencias en las tareas de función ejecutiva . [28]

El genotipo C677T solía estar asociado con un mayor riesgo de pérdida recurrente del embarazo (RPL) en personas no caucásicas, [29] sin embargo, este vínculo ha sido refutado en los últimos años. [ cita requerida ] Las pautas de recomendación del Colegio Americano de Genética Médica establecen actualmente que las personas con pérdida recurrente del embarazo no deben someterse a pruebas para detectar variantes en el gen MTHFR.

También existe un vínculo tentativo entre las mutaciones de MTHFR y la demencia . Un estudio de una población japonesa de edad avanzada [30] encontró correlaciones entre la mutación MTHFR 677CT, un polimorfismo de Apo E , y ciertos tipos de demencia senil. Otra investigación ha descubierto que las personas con mutaciones relacionadas con el folato aún pueden tener una deficiencia funcional incluso cuando los niveles de folato en sangre están dentro del rango normal [31] , y recomendó la suplementación de metiltetrahidrofolato para prevenir y tratar potencialmente la demencia (junto con la depresión). Un estudio de 2011 de China también encontró que el SNP C677T estaba asociado con la enfermedad de Alzheimer en poblaciones asiáticas (aunque no en caucásicos). [32]

El polimorfismo C677T está asociado con el riesgo de infarto de miocardio en poblaciones africanas, norteamericanas y de edad avanzada. [33]

Los CDC ofrecen una página web con información sobre el "gen MTHFR, el ácido fólico y la prevención de los defectos del tubo neural". Centro Nacional de Defectos Congénitos y Discapacidades del Desarrollo, Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. 15 de junio de 2022. Consultado el 24 de septiembre de 2023 .

SNP A1298C (glu429Ala)

En el nucleótido 1298 de la MTHFR, hay dos posibilidades: A o C. 1298A (que conduce a un Glu en el aminoácido 429) es la más común, mientras que 1298C (que conduce a una sustitución de Ala en el aminoácido 429) es menos común. 1298AA es el homocigoto "normal", 1298AC el heterocigoto y 1298CC el homocigoto para la "variante". En estudios de MTHFR recombinante humano, la proteína codificada por 1298C no se puede distinguir de 1298A en términos de actividad, termolabilidad, liberación de FAD o el efecto protector del 5-metil-THF. [22] La mutación C no parece afectar a la proteína MTHFR. No da como resultado MTHFR termolábil y no parece afectar los niveles de homocisteína. Sin embargo, afecta la conversión de MTHF a BH4 (tetrahidrobiopterina), un cofactor importante en la producción de neurotransmisores , y la síntesis de óxido nítrico . [ cita requerida ]

Se ha comentado que se produce una "reacción inversa" en la que se produce tetrahidrobiopterina (BH4) cuando el 5-metiltetrahidrofolato se convierte de nuevo en metilentetrahidrofolato. Sin embargo, no hay consenso universal sobre esto. Se cree que esa reacción requiere 5-MTHF y SAMe. [ cita requerida ] Una opinión alternativa es que el 5-MTHF procesa el peroxinitrito , preservando así el BH4 existente, y que no se produce esa "reacción inversa".

Un polimorfismo materno MTHFR A1298C está asociado con el síndrome de Down en el embarazo. Los resultados del análisis de subgrupos y de sensibilidad mostraron que este polimorfismo es un factor de riesgo para el síndrome de Down en el embarazo en poblaciones asiáticas, pero no en la población caucásica, así como en el metanálisis general. [34]

El MTHFR A1298C puede desempeñar un papel como impulsor del desarrollo del trastorno depresivo mayor o como marcador predictivo o diagnóstico, posiblemente en combinación con C677T. [35]

Detección de polimorfismos MTHFR

Se desarrolló un método ARMS-PCR tetra-cebador triplex para la detección simultánea de los polimorfismos C677T y A1298C con el polimorfismo A66G MTRR en una única reacción de PCR. [36]

Deficiencia grave de MTHFR

La deficiencia grave de MTHFR es poco frecuente (alrededor de 50 casos en todo el mundo) y está causada por mutaciones que dan como resultado una actividad enzimática residual de entre el 0 y el 20 %. [16] Los pacientes presentan retraso del desarrollo , disfunción motora y de la marcha , convulsiones y deterioro neurológico y tienen niveles extremadamente altos de homocisteína en el plasma y la orina , así como niveles de metionina plasmática bajos o normales . Esta deficiencia y las mutaciones en MTHFR también se han relacionado con la paraparesia espástica recesiva con deficiencia del complejo I. [37]

Un estudio sobre la población uigur china indicó que el polimorfismo rs1801131 en MTHFR estaba asociado con nsCL/P en la población uigur china. Dadas las características genéticas y ambientales únicas de la población uigur, estos hallazgos pueden ser útiles para explorar la patogénesis de esta compleja enfermedad. [38]

Epigenética

La hipermetilación aberrante del promotor MTHFR está asociada con la infertilidad masculina. Además, este fenómeno epigenético inadecuado se observó en muestras de semen de hombres infértiles pertenecientes a parejas con antecedentes de aborto espontáneo recurrente . [9] La hipermetilación inadecuada del promotor MTHFR puede afectar las dos funciones esenciales de la metilación del ADN en las células espermatogénicas, el proceso de metilación del genoma global y la impronta genómica de los genes paternos. Además, la hipermetilación del promotor del gen MTHFR también se ha asociado con la pérdida de metilación en el gen impreso H19 en muestras de semen de hombres infértiles . [10]

Como objetivo farmacológico

Se han propuesto inhibidores de MTHFR y la supresión antisentido de la expresión de la enzima como tratamientos para el cáncer . [39] La forma activa del folato, L-metilfolato , puede ser adecuada para tratar afecciones afectadas por polimorfismos de MTHFR. [40]

Reacción y metabolismo

La reacción general catalizada por MTHFR se ilustra a la derecha. La reacción utiliza un donante de hidruro de NAD(P)H y un cofactor FAD. La enzima de E. coli tiene una marcada preferencia por el donante de NADH , mientras que la enzima de los mamíferos es específica del NADPH .

Metabolismo de MTHFR: ciclo del folato, ciclo de la metionina, transulfuración e hiperhomocisteinemia . 5-MTHF : 5-metiltetrahidrofolato; 5,10-metilentetrahidrofolato; BAX : proteína X asociada a Bcl-2; BHMT : betaína-homocisteína S-metiltransferasa; CBS : cistationina beta sintasa; CGL : cistationina gamma-liasa; DHF : dihidrofolato (vitamina B9); DMG : dimetilglicina; dTMP : monofosfato de timidina; dUMP : monofosfato de desoxiuridina; FAD + dicloruro de flavina y adenina; FTHF : 10-formiltetrahidrofolato; MS : metionina sintasa; MTHFR : metilentetrahidrofolato reductasa; SAH : S-adenosil-L-homocisteína; SAM (SAMe) : S-adenosil-L-metionina; THF : tetrahidrofolato.

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]

  1. ^ El mapa de la ruta interactiva se puede editar en WikiPathways: "FluoropyrimidineActivity_WP1601".

Medicina alternativa

Con el crecimiento de las pruebas genéticas directas al consumidor , la industria de la medicina alternativa ha puesto en la mira agresivamente una serie de pruebas dudosas [41] y tratamientos de curandero altamente rentables para los supuestos polimorfismos de MTHFR, a pesar de la falta de efectos demostrados para la salud de estas mutaciones. [42] La promoción de suplementos y otros tratamientos para los polimorfismos de MTHFR, especialmente centrados en el trastorno del espectro autista , [43] se han caracterizado como un aceite de serpiente . Las pruebas para MTHFR, aunque están ganando popularidad, son generalmente innecesarias porque la asociación de las mutaciones del gen MTHFR con varias enfermedades no se ha establecido como una relación clara de causa y efecto. [44]

Véase también

Referencias

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