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Deficiencia de metilentetrahidrofolato reductasa

La deficiencia de metilentetrahidrofolato reductasa es la causa genética más común de niveles séricos elevados de homocisteína ( hiperhomocisteinemia ). Es causada por defectos genéticos en MTHFR , que es una enzima importante en el ciclo del metilo. [1]

Las variantes comunes de la deficiencia de MTHFR son asintomáticas y tienen solo efectos menores en el riesgo de enfermedad. [2] Las variantes graves (de mutaciones sin sentido) son raras. [3]

Síntomas y signos

Las deficiencias comunes de MTHFR suelen ser asintomáticas, aunque la variante 677T puede provocar un riesgo levemente mayor de algunas enfermedades. [ cita requerida ]

En el caso de los individuos homocigotos para la variante 677T, existe un riesgo levemente elevado de tromboembolia ( odds ratio 1,2) [4] y accidente cerebrovascular (odds ratio 1,26). [5] También existe un riesgo elevado de defectos del tubo neural entre los hijos de individuos con el polimorfismo C677T (odds ratio 1,38). [6]

En el pasado se creía que las deficiencias comunes de MTHFR estaban asociadas con el riesgo cardiovascular, pero los metanálisis indican que esta correlación era un artefacto del sesgo de publicación. [ aclaración necesaria ] [7] [8]

Causas

La MTHFR es la enzima limitante de la velocidad del ciclo del metilo, que incluye la conversión de homocisteína en metionina. Por lo tanto, los defectos en las variantes de la MTHFR pueden provocar hiperhomocisteinemia . [9]

Existen dos variantes comunes de la deficiencia de MTHFR . En la más significativa de las dos, el individuo es homocigoto para el polimorfismo 677T. Esta variante en particular es la causa genética más común de hiperhomocisteinemia. [9] La enzima resultante es termolábil y en los homocigotos, la actividad enzimática se reduce al 35% de su nivel habitual. [10] La segunda variante es más leve, causada por un polimorfismo homólogo 1298C. Esto conduce a un 68% de los valores de control de la actividad enzimática, [10] y normalmente no conduce a un bajo nivel de folato sérico. [9]

Diagnóstico

La deficiencia de MTHFR se diagnostica mediante pruebas genéticas . [ cita requerida ]

Gestión

En las formas comunes de deficiencia de MTHFR, los niveles elevados de homocisteína plasmática a veces se han tratado con vitamina B12 y dosis bajas de ácido fólico . [2] Aunque este tratamiento disminuye significativamente los niveles séricos de homocisteína, no se cree que mejore los resultados de salud. [11] [12] [13]

Debido a la ineficacia de estos tratamientos, ya no se consideró clínicamente útil realizar pruebas de MTHFR en la mayoría de los casos de trombofilia o pérdida recurrente del embarazo. [14] [15] Una evaluación más reciente de una serie de casos recomienda realizar pruebas de MTHFR en caso de alteración duradera de la fertilidad y abortos espontáneos repetidos. [ cita requerida ] El tratamiento con dosis altas de ácido fólico (5 mg/día) se considera inadecuado para los portadores de la isoforma MTHFR, que podrían ser tratados alternativamente con la forma metabólicamente activa, 5-metiltetrahidrofolato . [16] Se demostró que el 5-MTHF induce concentraciones plasmáticas de folato significativamente más altas en comparación con el ácido fólico en portadores de la mutación MTHFR homocigotos en esta serie de casos. [ cita requerida ]

Un estudio diferente corrobora estos resultados y sugiere que una dosis fisiológica (800 μg) de 5-metiltetrahidrofolato puede eludir las isoformas C677T y A1298C de MTHFR en parejas con problemas de fertilidad. [16] Este tratamiento con 5-MTHF también evita el síndrome del ácido fólico no metabolizado, que puede ocurrir con ingestas de ácido fólico de 5 mg por día. [16]

Pronóstico

No está claro si la deficiencia de MTHFR tiene algún efecto sobre la mortalidad por todas las causas. Un estudio holandés mostró que la mutación MTHFR era más frecuente en individuos más jóvenes (36% en relación con el 30%) y encontró que los hombres mayores con MTHFR tenían una tasa de mortalidad elevada, atribuible al cáncer. Sin embargo, entre las mujeres, no se observó ninguna diferencia en la esperanza de vida. [17] Sin embargo, más recientemente, un metaanálisis ha demostrado que las tasas generales de cáncer apenas aumentan con una razón de probabilidades de 1,07, lo que sugiere que el impacto en la mortalidad por cáncer es pequeño o nulo. [18]

Epidemiología

La prevalencia de la homocigosidad 677T varía según la raza. Entre el 18 y el 21 % de los hispanos y las poblaciones del sur del Mediterráneo tienen esta variante, al igual que entre el 6 y el 14 % de los blancos norteamericanos y <2 % de los negros que viven fuera de África. [9]

La prevalencia de la mutación 1298C es menor, entre el 4 y el 12 % para la mayoría de las poblaciones analizadas. [9]

Un estudio realizado en 2000 había identificado sólo 24 casos de deficiencia grave de MTHFR (por mutaciones sin sentido) en todo el mundo. [3]

Véase también

Referencias

  1. ^ Goyette, Philippe; Summer, JS; Milos, Renate; otros (1994). "Metilenotetrahidrofolato reductasa humana: aislamiento de ADNc, mapeo y mutación". Nat Genet . 7 (2): 195–200. doi :10.1038/ng0694-195. PMID  7920641. S2CID  23877329.
  2. ^ ab Dean L (2012). "Deficiencia de metilentetrahidrofolato reductasa". En Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (eds.). Resúmenes de genética médica. Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI). PMID  28520345. Identificación de estantería: NBK66131.
  3. ^ ab Sibani, Sahar; Christensen, Benedicte; O'Ferrall, Erin; Saadi, Irfan; Hiou-Tim, Francois; Rosenblatt, David S.; Rozen, Rima (2000). "Caracterización de seis nuevas mutaciones en el gen de la metilenetetrahidrofolato reductasa (MTHFR) en pacientes con homocistinuria". Mutación humana . 15 (3): 280–7. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(200003)15:3<280::AID-HUMU9>3.0.CO;2-I . PMID  10679944. S2CID  25475434.
  4. ^ Den Heijer, M.; Lewington, S.; Clarke, R. (2005). "Homocisteína, MTHFR y riesgo de trombosis venosa: un metaanálisis de estudios epidemiológicos publicados". Journal of Thrombosis and Haemostasis . 3 (2): 292–299. doi : 10.1111/j.1538-7836.2005.01141.x . PMID  15670035.
  5. ^ Casas, Juan P.; Bautista, Leonelo E.; Smeeth, Liam; Sharma, Pankaj; Hingorani, Aroon D. (2005). "Homocisteína y accidente cerebrovascular: evidencia de un vínculo causal de la aleatorización mendeliana". La Lanceta . 365 (9455): 224–232. doi :10.1016/S0140-6736(05)70152-5.
  6. ^ Liu, TC; Wang, ZP; Zhao, ZT (2011). Metaanálisis sobre la asociación entre el polimorfismo C677T de la 5, 10-metilentetrahidrofolato reductasa parental y los defectos del tubo neural de su descendencia .
  7. ^ Clarke, Robert; Bennett, Derrick A.; Parish, Sarah; Verhoef, Petra; Datsch-Klerk, Mariska; Lathrop, Mark; Xu, Peng; Nordestgaard, Barge G.; Holm, Hilma; Hopewell, Jemma C.; otros (2012). "Homocisteína y enfermedad coronaria: metaanálisis de estudios de casos y controles de MTHFR, evitando el sesgo de publicación". PLOS Med . 9 (2): e1001177. doi : 10.1371/journal.pmed.1001177 . PMC 3283559 . PMID  22363213. 
  8. ^ Van Meurs, Joyce BJ; Pare, Guillaume; Schwartz, Stephen M.; Hazra, Aditi; Tanaka, Toshiko; Vermeulen, Sita H.; Cotlarciuc, Ioana; Yuan, Xin; Mlarstig, Anders; Bandinelli, Stefania; otros (2013). "Loci genéticos comunes que influyen en las concentraciones plasmáticas de homocisteína y su efecto sobre el riesgo de enfermedad de la arteria coronaria". The American Journal of Clinical Nutrition . 98 (3): 668–676. doi :10.3945/ajcn.112.044545. PMC 4321227 . PMID  23824729. 
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  10. ^ ab Weisberg, Ilan; Tran, Pamela; Christensen, Benedicte; Sibani, Sahar; Rozen, Rima (1998). "Un segundo polimorfismo genético en la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) asociado con una actividad enzimática reducida". Genética molecular y metabolismo . 64 (3): 169–72. doi :10.1006/mgme.1998.2714. PMID  9719624.
  11. ^ Guttormsen, Anne Berit; Ueland, Per Magne; Nesthus, Ingerid; Nyg\a ard, Ottar; Schneede, Jarn; Vollset, Stein-Emil; Refsum, Helga (1996). "Determinantes y capacidad de respuesta de las vitaminas de la hiperhomocisteinemia intermedia (> o = 40 micromol / litro). El estudio de homocisteína de Hordaland". Revista de investigación clínica . 98 (9): 2174–2183. doi :10.1172/JCI119024. PMC 507663 . PMID  8903338. 
  12. ^ Clarke, Robert; Halsey, Jim; Lewington, Sarah; Lonn, Eva; Armitage, Jane; Manson, Joann E.; Banaa, Kaare H.; Spence, J. David; Nyg\a ard, Ottar; Jamison, Rex; otros (2010). "Efectos de la reducción de los niveles de homocisteína con vitaminas B en las enfermedades cardiovasculares, el cáncer y la mortalidad por causas específicas: metaanálisis de 8 ensayos aleatorizados que incluyeron a 37 485 personas". Archivos de Medicina Interna . 170 (18): 1622–1631. doi :10.1001/archinternmed.2010.348. PMID  20937919.
  13. ^ Clarke, Robert; Bennett, Derrick; Parish, Sarah; Lewington, Sarah; Skeaff, Murray; Eussen, Simone JPM; Lewerin, Catharina; Stott, David J.; Armitage, Jane; Hankey, Graeme J.; otros (2014). "Efectos de la reducción de la homocisteína con vitaminas B en el envejecimiento cognitivo: metaanálisis de 11 ensayos con datos cognitivos sobre 22.000 personas". The American Journal of Clinical Nutrition . 100 (2): 657–666. doi : 10.3945/ajcn.113.076349 . PMC 4095663 . PMID  24965307. 
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  17. ^ Heijmans, Bastiaan T.; Gussekloo, Jacobijn; Kluft, Cornelis; Droog, Simone; Lagaay, A. Margot; Knook, Dick L.; Westendorp, Rudi GJ; Slagboom, Eline P. (1999). "El riesgo de mortalidad en los hombres está asociado con una mutación común en el gen de la metilenetetrahidrofolato reductasa (MTHFR)". Revista europea de genética humana . 7 (2): 197–204. doi : 10.1038/sj.ejhg.5200283 . PMID  10196703.
  18. ^ Zacho, Jeppe; Yazdanyar, Shiva; Bojesen, Stig E.; Tybja erg-Hansen, Anne; Nordestgaard, Barge G. (2011). "Hiperhomocisteinemia, polimorfismo de la metilentetrahidrofolato reductasa c. 677C> T y riesgo de cáncer: estudios transversales y prospectivos y metanálisis de 75.000 casos y 93.000 controles". Revista Internacional del Cáncer . 128 (3): 644–652. doi :10.1002/ijc.25375. PMID  20473868.

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