Medicamento para la disfunción eréctil y la hipertensión
Sildenafil , vendido bajo la marca Viagra entre otras, es un medicamento utilizado para tratar la disfunción eréctil y la hipertensión arterial pulmonar . [4] [8] También se utiliza a veces fuera de etiqueta para el tratamiento de ciertos síntomas en el fenómeno de Raynaud secundario . [9] No está claro si es eficaz para tratar la disfunción sexual en mujeres. [8] Se puede tomar por vía oral (tragado por la boca), intravenosa (inyección en una vena) o por vía sublingual (disuelto debajo de la lengua). [8] [10] El inicio cuando se toma por vía oral suele ser dentro de los veinte minutos y dura aproximadamente dos horas. [8]
El sildenafil actúa bloqueando la fosfodiesterasa 5 (PDE 5 ), una enzima que promueve la descomposición del GMPc , que regula el flujo sanguíneo en el pene. [8] Requiere excitación sexual para funcionar y por sí solo no causa ni aumenta la excitación sexual. [8] También produce dilatación de los vasos sanguíneos en los pulmones. [8]
Pfizer descubrió originalmente el medicamento en 1989 mientras buscaba un tratamiento para la angina de pecho . [11] Fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos y en la Unión Europea en 1998. [5] [8] [11] [12] En 2022, fue el medicamento número 157 más recetado en los Estados Unidos, con más de 3 millones de recetas. [13] [14] Está disponible como medicamento genérico . [15] [16] En el Reino Unido, está disponible sin receta (OTC). [17]
Usos médicos
Tableta de Viagra de Pfizer con la forma característica de diamante azul
Disfunción eréctil
La principal indicación del sildenafil es el tratamiento de la disfunción eréctil (incapacidad de mantener una erección satisfactoria para completar la relación sexual ). Su uso es ahora uno de los tratamientos estándar para la disfunción eréctil, incluso para los hombres con diabetes mellitus . [18]
Disfunción eréctil asociada a antidepresivos
La evidencia tentativa sugiere que el sildenafil puede ayudar a los hombres que experimentan disfunción eréctil inducida por antidepresivos . [19]
Hipertensión pulmonar
Si bien el sildenafil mejora algunos marcadores de enfermedad en personas con hipertensión arterial pulmonar , no parece afectar el riesgo de muerte o efectos secundarios graves. [20]
Fenómeno de Raynaud
El sildenafil y otros inhibidores de la PDE 5 se utilizan fuera de indicación para aliviar el vasoespasmo y tratar la isquemia grave y las úlceras en los dedos de las manos y de los pies en personas con fenómeno de Raynaud secundario ; [9] [21] estos fármacos tienen una eficacia moderada para reducir la frecuencia y la duración de los episodios vasoespásticos. [9] En 2016, [actualizar]su papel de forma más general en el fenómeno de Raynaud no estaba claro. [21]
Mal de altura
Se ha demostrado que el sildenafil tiene cierto potencial para mejorar el rendimiento deportivo en grandes altitudes . Sin embargo, su eficacia general no está clara. [22]
Edema pulmonar de gran altitud
Se ha estudiado el sildenafil para el edema pulmonar de gran altitud (HAPE), pero actualmente no se recomienda su uso para esa indicación. [23]
Efectos adversos
En ensayos clínicos , los efectos adversos más comunes del uso de sildenafil incluyeron dolor de cabeza , sofocos , indigestión , congestión nasal y problemas de visión, incluyendo fotofobia y visión borrosa . [4] Algunos usuarios de sildenafil se han quejado de ver todo teñido de azul ( cianopsia ). [24] Esta cianopsia se puede explicar porque el sildenafil, aunque es selectivo para la PDE 5 , tiene cierta afinidad por la PDE 6 , que es la fosfodiesterasa que se encuentra en la retina. Por lo tanto, los pacientes que toman el medicamento pueden experimentar anomalías en la visión del color. Algunos se quejaron de visión borrosa y pérdida de la visión periférica . En julio de 2005, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) actualizó el etiquetado de tadalafil (Cialis), vardenafil (Levitra) y sildenafil (Viagra) para reflejar un pequeño número de informes posteriores a la comercialización de pérdida repentina de la visión, al tiempo que reconoció que "... no es posible determinar si estos medicamentos orales para la disfunción eréctil fueron la causa de la pérdida de la visión o si el problema está relacionado con otros factores como la presión arterial alta o la diabetes, o con una combinación de estos problemas". [25] Una revisión cuidadosa de los datos agrupados de los ensayos clínicos que contienen información bien documentada sobre la dosis y la duración de la exposición al fármaco para un gran número de pacientes, no arroja evidencia de un mayor riesgo de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica u otros eventos oculares adversos asociados con el uso de inhibidores de la PDE-5. [26]
Las personas que también toman inhibidores de la proteasa para el tratamiento de la infección por VIH deben tener cuidado . Los inhibidores de la proteasa inhiben el metabolismo del sildenafil, multiplicando eficazmente los niveles plasmáticos de sildenafil, aumentando la incidencia y la gravedad de los efectos secundarios. Se recomienda a quienes usan inhibidores de la proteasa que limiten su uso de sildenafil a no más de una dosis de 25 mg cada 48 horas. [4] Otros medicamentos que interfieren con el metabolismo del sildenafil incluyen eritromicina y cimetidina , los cuales también pueden provocar niveles prolongados de vida media plasmática. [28]
El uso de sildenafil y un bloqueador α1 (normalmente recetado para la hipertensión o para afecciones urológicas, como la hipertrofia prostática benigna ) al mismo tiempo puede provocar presión arterial baja, pero este efecto no ocurre si se toman con al menos 4 horas de diferencia. [29]
No se debe utilizar sildenafil si la actividad sexual no es aconsejable debido a factores de riesgo cardiovascular subyacentes. [31]
Uso no médico
Uso recreativo
La popularidad del sildenafil entre los adultos jóvenes ha aumentado con los años. [32] El nombre comercial del sildenafil, Viagra, es ampliamente reconocido en la cultura popular, y la asociación del fármaco con el tratamiento de la disfunción eréctil ha llevado a su uso recreativo. [33] Las razones detrás de dicho uso incluyen la creencia de que el fármaco aumenta la libido, mejora el rendimiento sexual, [33] o aumenta permanentemente el tamaño del pene. [34] Los estudios sobre los efectos del sildenafil cuando se usa de forma recreativa son limitados, pero sugieren que tiene poco efecto cuando lo usan quienes no tienen disfunción eréctil. En un estudio, se demostró que una dosis de 25 mg no causaba ningún cambio significativo en la calidad eréctil, pero sí reducía el tiempo refractario poseyaculatorio . [35] Este estudio también observó un efecto placebo significativo en el grupo de control. [35]
El uso recreativo no prescrito de sildenafil y otros inhibidores de la PDE5 se observa como particularmente alto entre los usuarios de drogas ilegales. [36] El sildenafil se utiliza a veces para contrarrestar los efectos de otras sustancias, a menudo ilícitas. [33] Algunos usuarios lo mezclan con metilendioximetanfetamina ( MDMA , éxtasis), otros estimulantes u opiáceos en un intento de compensar el efecto secundario común de la disfunción eréctil, una combinación conocida como " sextasy ", "rockin' and rollin'", "hammerheading" o "trail mix". [33] Mezclarlo con nitrito de amilo , otro vasodilatador , es particularmente peligroso y potencialmente fatal. [33]
Se ha documentado que los atletas profesionales utilizan sildenafil, creyendo que la apertura de sus vasos sanguíneos enriquecerá sus músculos. A su vez, creen que mejorará su rendimiento. [39] [40]
Análogos
Se ha descubierto que el acetildenafil y otros análogos estructurales sintéticos del sildenafil, que son inhibidores de la PDE5, son adulterantes en varios productos afrodisíacos "a base de hierbas" que se venden sin receta médica. [41] Estos análogos no han sido sometidos a ninguna de las pruebas rigurosas que han pasado medicamentos como el sildenafil, y por lo tanto tienen perfiles de efectos secundarios desconocidos. [42] Se han hecho algunos intentos para prohibir estos medicamentos, pero el progreso ha sido lento hasta ahora, ya que, incluso en aquellas jurisdicciones que tienen leyes dirigidas a las drogas de diseño, las leyes están redactadas para prohibir los análogos de las drogas ilegales de abuso, en lugar de los análogos de los medicamentos recetados. Sin embargo, al menos un caso judicial ha dado como resultado que un producto fuera retirado del mercado. [43]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha prohibido numerosos productos que afirman ser Eurycoma longifolia que, de hecho, contienen solo análogos de sildenafil. [44] [45] [46] Los vendedores de estas hierbas falsas generalmente responden simplemente cambiando los nombres de sus productos.
Detección en fluidos biológicos
El sildenafil y/o el N-desmetilsildenafil, su principal metabolito activo, se pueden cuantificar en plasma, suero o sangre completa para evaluar el estado farmacocinético en quienes reciben el fármaco con fines terapéuticos, para confirmar el diagnóstico en posibles víctimas de intoxicación o para ayudar en la investigación forense en un caso de sobredosis fatal. [47]
Mecanismo de acción
Estructura cristalina de la PDE5 humana con sildenafil unido, entrada PDB 1udt [48]
El mecanismo molecular de la relajación del músculo liso involucra la enzima proteína quinasa dependiente de CGMP , también conocida como PKG. Esta quinasa es activada por cGMP y fosforila múltiples objetivos en las células del músculo liso, a saber, la fosfatasa de la cadena ligera de miosina , RhoA , el receptor IP3 , la fosfolipasa C y otras. [50] En general, esto da como resultado una disminución del calcio intracelular y la desensibilización de las proteínas a los efectos del calcio, lo que genera la relajación del músculo liso. [50]
El sildenafil es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específica del GMPc , que es responsable de la degradación del GMPc en el cuerpo cavernoso . La estructura molecular del sildenafil es similar a la del GMPc y actúa como un agente de unión competitivo de la PDE5 en el cuerpo cavernoso, lo que da como resultado más GMPc y una mayor respuesta del pene a la estimulación sexual. [49] [51] Sin estimulación sexual, y por lo tanto sin activación del sistema NO/GMPc, el sildenafil no debería causar una erección. Otros medicamentos que funcionan mediante el mismo mecanismo incluyen tadalafil (Cialis) y vardenafil (Levitra).
El sildenafilo se descompone en el hígado mediante el metabolismo hepático, utilizando enzimas del citocromo p450, principalmente CYP450 3A4 (vía principal), pero también por isoenzimas hepáticas CYP2C9 (vía secundaria). El principal producto de la metabolización por estas enzimas es el sildenafilo N-desmetilado, que se metaboliza aún más. Este metabolito también tiene una afinidad por los receptores de PDE, aproximadamente el 40% de la del sildenafilo. Por lo tanto, el metabolito es responsable de aproximadamente el 20% de la acción del sildenafilo. El sildenafilo se excreta como metabolitos predominantemente en las heces (aproximadamente el 80% de la dosis oral administrada) y en menor medida en la orina (alrededor del 13% de la dosis oral administrada). Si se toma con una comida rica en grasas, la absorción se reduce; el tiempo necesario para alcanzar la concentración plasmática máxima aumenta alrededor de una hora, y la concentración máxima en sí misma disminuye casi un tercio. [52]
Vía de administración
Cuando se toma por vía oral , el sildenafil para la disfunción eréctil da como resultado un tiempo promedio hasta el inicio de las erecciones de 27 minutos (que varía de 12 a 70 minutos). [53]
El uso sublingual de sildenafil para la disfunción eréctil da como resultado un inicio de acción promedio de 15 minutos y una duración promedio de 40 minutos. [10]
Síntesis química
Los pasos de preparación para la síntesis de sildenafil son: [54]
El sildenafil (compuesto UK-92,480) fue sintetizado por un grupo de químicos farmacéuticos dirigido por Simon Campbell [55] que trabajaba en las instalaciones de investigación de Pfizer en Sandwich, Kent , Inglaterra. Inicialmente se estudió para su uso en hipertensión (presión arterial alta) y angina de pecho (un síntoma de enfermedad cardíaca isquémica ). [56] Los primeros ensayos clínicos se llevaron a cabo en el Hospital Morriston en Swansea . [57] Los ensayos clínicos de fase I bajo la dirección de Ian Osterloh sugirieron que el fármaco tenía poco efecto sobre la angina, pero podía inducir erecciones marcadas del pene . [58] [59] Por lo tanto, Pfizer decidió comercializarlo para la disfunción eréctil, en lugar de para la angina; esta decisión se convirtió en un ejemplo citado a menudo de reposicionamiento de fármacos . [60] [61] El fármaco fue patentado en 1996, aprobado para su uso en la disfunción eréctil por la FDA el 27 de marzo de 1998, convirtiéndose en el primer tratamiento oral aprobado para tratar la disfunción eréctil en los Estados Unidos, y se ofreció a la venta en los Estados Unidos más tarde ese año. [62] Pronto se convirtió en un gran éxito: las ventas anuales de Viagra alcanzaron su punto máximo en 2008 con US$1.934 millones. [63] [ globalizar ]
Falsificaciones
El Viagra falsificado, a pesar de ser generalmente más barato, [64] puede contener sustancias nocivas o que afectan el funcionamiento del Viagra, como tinta de impresora azul, anfetaminas , metronidazol , ácido bórico y veneno para ratas . [65]
Viagra es uno de los medicamentos más falsificados del mundo. [66] [67] Según un estudio de Pfizer de 2012, alrededor del 80% de los sitios que afirmaban vender Viagra vendían falsificaciones. [65]
Un comunicado de octubre de 2023 afirmó que los medicamentos para la disfunción eréctil eran los medicamentos más incautados por la Interpol [68], lo que representa el 22 % de las incautaciones. [69] Es posible que haya redes internacionales activas. [70] [71]
Sociedad y cultura
Marketing y ventas
Bolsas a granel de Viagra falsificada
En Estados Unidos, aunque el sildenafil sólo se puede adquirir con receta médica, se ha anunciado directamente a los consumidores en la televisión (con el apoyo del ex senador estadounidense Bob Dole y de la estrella del fútbol Pelé ). Numerosos sitios de Internet ofrecen Viagra a la venta tras una "consulta en línea", a menudo un simple cuestionario web. [72] [73] El nombre Viagra se ha vuelto tan conocido que muchos afrodisíacos falsos ahora se llaman a sí mismos " viagra herbal " o se presentan como pastillas azules que imitan la forma y el color del producto de Pfizer. Viagra también se conoce informalmente como "vitamina V", "la píldora azul" o "diamante azul", así como varios otros apodos.
El Viagra y otros productos para la disfunción sexual, denominados sexuofármacos, proliferaron nuevos tipos de marketing especializado para dichos productos. [74] El Viagra y otros productos farmacéuticos de prescripción similares se promocionaron mediante imágenes en los medios de comunicación hasta el punto de convertirse en un icono cultural, en ese momento un fenómeno relativamente nuevo que se sabía que estaba permitido solo en los Estados Unidos y Nueva Zelanda y que se cree que contribuyó significativamente a las normas sobre la sexualidad masculina. [75] Un autor señala que, aunque el efecto del Viagra se limita solo a los vasos sanguíneos del pene, los anuncios utilizan rutinariamente imágenes de parejas abrazándose, sonriendo y bailando, y el autor afirma que las compañías farmacéuticas eran engañosas en el uso de dichos anuncios. [76]
En 2000, las ventas de Viagra representaron el 92% del mercado mundial de pastillas recetadas para la disfunción eréctil. [77] Para 2007, la participación global de Viagra había caído a aproximadamente el 50% [78] debido a varios factores, incluida la entrada de Cialis y Levitra, junto con varias falsificaciones y clones, e informes de pérdida de visión en personas que tomaban inhibidores de la PDE5. [79] [80] En 2008, la FDA obligó a Pfizer a eliminar Viva Cruiser , un advergame de Viagra, de aparecer en Forbes , después de que el juego no revelara información de riesgo sobre el medicamento. [81] [82]
En febrero de 2007, se anunció que Boots , la cadena de farmacias del Reino Unido, probaría las ventas sin receta de Viagra en las tiendas de Manchester, Inglaterra . Los hombres entre 30 y 65 años serían elegibles para comprar cuatro tabletas después de una consulta con un farmacéutico . [83] En 2017, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) promulgó una legislación que amplió esto a nivel nacional, [84] permitiendo que una formulación de marca particular de Sildenafil, Viagra Connect (50 mg), se venda sin receta y sin receta en todo el Reino Unido desde principios de 2018. Si bien la venta sigue estando sujeta a una consulta con un farmacéutico, las otras restricciones del ensayo se han eliminado, lo que permite a los clientes mayores de 18 años comprar una cantidad ilimitada de píldoras. [85] La decisión se tomó, en parte, para reducir las ventas en línea de tratamientos para la disfunción eréctil falsificados y potencialmente peligrosos.
En mayo de 2013, Pfizer , que fabrica Viagra, dijo a Associated Press que comenzaría a vender el medicamento directamente a las personas en su sitio web. [86]
Las patentes de Pfizer sobre Viagra expiraron fuera de los EE. UU. en 2012; en los EE. UU. estaban a punto de expirar, pero Pfizer resolvió el litigio con Mylan y Teva, que acordaron que ambas compañías podrían introducir genéricos en los EE. UU. el 11 de diciembre de 2017. [87] [88] En diciembre de 2017, Pfizer lanzó su propia versión genérica de Viagra. [89] [90]
En 2018 [actualizar], la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó a quince fabricantes de medicamentos para comercializar sildenafil genérico en los Estados Unidos. Siete de estas empresas tienen su sede en la India. [91] [92]
Cuestiones regionales
Estados Unidos
En 1992, Pfizer presentó una patente que cubría la sustancia sildenafil y su uso para tratar enfermedades cardiovasculares. [93] Esta se comercializaría como Revatio. La patente se publicó en 1993 y expiró en 2012. La patente de Revatio (indicada para la hipertensión arterial pulmonar en lugar de la disfunción eréctil) expiró a fines de 2012. Las versiones genéricas de esta forma de dosis baja de sildenafil han estado disponibles en los EE. UU. de parte de varios fabricantes, incluidos Greenstone, Mylan y Watson, desde principios de 2013. [94] Los proveedores de atención médica pueden recetar sildenafil genérico para la disfunción eréctil. [95] Durante un tiempo, el genérico no estaba disponible en las mismas dosis que el Viagra de marca, por lo que usar las dosis que normalmente se requieren para tratar la DE requería que los pacientes tomaran múltiples píldoras. [95]
En 1994, Pfizer presentó una patente que cubría el uso de sildenafil para tratar la disfunción eréctil. [96] Este medicamento se comercializaría como Viagra. Esta patente se publicó en 2002 y expiró en 2019. Teva presentó una demanda para invalidar esta última patente, pero Pfizer prevaleció en un caso ante un tribunal federal de distrito en agosto de 2011. [97] Un acuerdo con Pfizer permitió a Teva comenzar a proporcionar el medicamento genérico en diciembre de 2017. [95]
En Estados Unidos, Pfizer recibió dos patentes para el sildenafil: una para su indicación en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares (comercializada como Revatio) y otra para su indicación en el tratamiento de la disfunción eréctil (comercializada como Viagra). La sustancia es la misma en ambas marcas comerciales. [95]
El sildenafil está disponible como medicamento genérico en los Estados Unidos, etiquetado para la hipertensión arterial pulmonar. [95]
En los EE. UU., Revatio y Viagra son comercializados por Viatris después de que Upjohn se escindiera de Pfizer. [98] [99] [100] [101]
Brasil
La patente de Pfizer sobre el citrato de sildenafil expiró en Brasil en 2010. [102]
Canadá
En Canadá, la patente 2.324.324 de Pfizer para Revatio (sildenafil utilizado para tratar la hipertensión pulmonar) fue declarada inválida por el Tribunal Federal en junio de 2010, a raíz de una solicitud presentada por Ratiopharm Inc. [103] [104]
El 8 de noviembre de 2012, la Corte Suprema de Canadá dictaminó que la patente 2.163.446 de Pfizer sobre Viagra era inválida desde el principio porque la empresa no proporcionó información completa en su solicitud. La decisión, Teva Canada Ltd. v. Pfizer Canada Inc. , hizo referencia al artículo 27(3)(b) de la Ley de Patentes, que exige que la información divulgada debe incluir suficiente información "para permitir que cualquier persona experta en la técnica o ciencia a la que pertenece" la presente. Añadió además: "Como cuestión de política y de interpretación legal sólida, no se puede permitir que los titulares de patentes 'manipulen' el sistema de esta manera. Esta, en mi opinión, es la cuestión clave en esta apelación". [105]
Teva Canada lanzó Novo-Sildenafil, una versión genérica de Viagra, el mismo día que la Corte Suprema de Canadá publicó su decisión. [106] [107] [108] Para seguir siendo competitiva, Pfizer redujo el precio de Viagra en Canadá. [109] Sin embargo, el 9 de noviembre de 2012, Pfizer presentó una moción para una nueva audiencia de la apelación en la Corte Suprema de Canadá, [110] con el argumento de que el tribunal excedió accidentalmente su jurisdicción al anular la patente. [111] Finalmente, el 22 de abril de 2013, la Corte Suprema de Canadá invalidó por completo la patente de Pfizer. [112]
Porcelana
La fabricación y venta de medicamentos que contienen citrato de sildenafil es común en China, donde la reivindicación de patente de Pfizer no se aplica ampliamente.
Egipto
Egipto aprobó la venta de Viagra en 2002, pero poco después permitió que las empresas locales produjeran versiones genéricas del medicamento, citando los intereses de la gente pobre que no podría pagar el precio de Pfizer. [113]
unión Europea
Comprimidos de sildenafil de 100 miligramos (prescripción médica en la Unión Europea)
En junio de 2013, la patente de Pfizer sobre el citrato de sildenafil expiró en algunos países miembros de la Unión Europea, entre ellos Austria, Dinamarca, Francia, Alemania, Irlanda, Italia, Países Bajos, España, Suecia, Reino Unido y Suiza. [114] [115] [116] Una patente británica de Pfizer sobre el uso de inhibidores de la PDE5 (véase más abajo) como tratamiento de la impotencia fue invalidada en 2000 debido a su obviedad ; esta decisión se confirmó en apelación en 2002. [117] [118]
India
La fabricación y venta de medicamentos con citrato de sildenafil, conocidos como "Viagra genérico", es común en la India, donde no se aplica la reivindicación de patente de Pfizer. Las marcas comerciales incluyen Kamagra ( Ajanta Pharma ), Silagra ( Cipla ), Edegra ( Sun Pharmaceutical ), Penegra ( Zydus Cadila ), Manly (Cooper Pharma) y Zenegra ( Alkem Laboratories ).
Nueva Zelanda
En 2014, el sildenafil fue reclasificado en Nueva Zelanda para que pudiera comprarse sin receta en las farmacias. Se cree que esto redujo las ventas a través de Internet y era más seguro, ya que se podía derivar a los hombres a un médico si era necesario. [119]
Corea del Sur
En 1999, Corea del Sur concedió dos patentes a Pfizer relacionadas con el sildenafil. El primer documento garantizaba la producción y venta exclusiva de la sustancia hasta 2012, mientras que el segundo otorgaba a Pfizer el uso exclusivo para tratar la disfunción eréctil con sildenafil hasta 2014. [120] En 2011, Hanmi Pharmaceutical y CJ CheilJedang presentaron una demanda contra la patente de uso exclusivo. El sistema judicial coreano dictó sentencia en contra de Pfizer en junio de 2012, permitiendo la producción nacional sin trabas de sildenafil genérico con receta. [121]
Durante 2012, Viagra perdió su posición como el tratamiento para la disfunción eréctil más vendido en Corea del Sur. Este avance se atribuyó en gran medida "a la introducción de productos genéricos". El sildenafil genérico se puso a disposición del público en mayo. Las ventas de PalPal por parte de Hanmi Pharmaceuticals totalizaron 22 mil millones de wones o aproximadamente el 86% de la participación de mercado de Viagra ese año. [122] En 2017, había más de 50 píldoras genéricas de sildenafil disponibles. Durante ese año, las ventas de Viagra cayeron al 38% de las de Palpal. [123]
Reino Unido
En 2016, hubo 2.958.199 recetas de Sildenafil en Inglaterra, en comparación con 1.042.431 en 2006. [124]
En 2018, Viagra Connect, una formulación particular de Sildenafil comercializada por Pfizer, comenzó a estar disponible para la venta sin receta en el Reino Unido, [85] en un intento de ampliar la disponibilidad y reducir la demanda de productos falsificados.
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