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Teoría del envejecimiento basada en el daño del ADN

La teoría del daño del ADN en el envejecimiento propone que el envejecimiento es una consecuencia de la acumulación no reparada de daño natural del ADN . El daño en este contexto es una alteración del ADN que tiene una estructura anormal. Aunque tanto el daño del ADN mitocondrial como el nuclear pueden contribuir al envejecimiento, el ADN nuclear es el principal tema de este análisis. El daño del ADN nuclear puede contribuir al envejecimiento ya sea indirectamente (al aumentar la apoptosis o la senescencia celular ) o directamente (al aumentar la disfunción celular). [1] [2] [3] [4]

Varios artículos de revisión han demostrado que la reparación deficiente del ADN, que permite una mayor acumulación de daño en el ADN, causa envejecimiento prematuro; y que una mayor reparación del ADN facilita una mayor longevidad, p. ej. [5] [6] Los modelos de ratón de síndromes de reparación por escisión de nucleótidos revelan una correlación sorprendente entre el grado en que se ven comprometidas las vías específicas de reparación del ADN y la gravedad del envejecimiento acelerado, lo que sugiere firmemente una relación causal. [7] Los estudios de población humana muestran que los polimorfismos de un solo nucleótido en los genes de reparación del ADN, que causan una regulación positiva de su expresión, se correlacionan con aumentos en la longevidad. [8] Lombard et al. recopilaron una larga lista de modelos mutacionales de ratón con características patológicas de envejecimiento prematuro, todos causados ​​por diferentes defectos de reparación del ADN. [9] Freitas y de Magalhães presentaron una revisión y evaluación integral de la teoría del daño del ADN del envejecimiento, incluido un análisis detallado de muchas formas de evidencia que vinculan el daño del ADN con el envejecimiento. [2] Como ejemplo, describieron un estudio que mostraba que los centenarios de 100 a 107 años de edad tenían niveles más altos de dos enzimas reparadoras del ADN, PARP1 y Ku70 , que los individuos mayores de la población general de 69 a 75 años de edad. [10] [2] Su análisis respaldó la hipótesis de que una mejor reparación del ADN conduce a una mayor esperanza de vida. En general, concluyeron que, si bien la complejidad de las respuestas al daño del ADN sigue siendo solo parcialmente comprendida, la idea de que la acumulación de daño del ADN con la edad es la causa principal del envejecimiento sigue siendo intuitiva y poderosa. [2]

En los seres humanos y otros mamíferos, el daño del ADN ocurre con frecuencia y los procesos de reparación del ADN han evolucionado para compensarlo. [11] En estimaciones realizadas para ratones, las lesiones del ADN ocurren en promedio de 25 a 115 veces por minuto en cada célula , o alrededor de 36.000 a 160.000 por célula por día. [12] Algunos daños en el ADN pueden permanecer en cualquier célula a pesar de la acción de los procesos de reparación. La acumulación de daño en el ADN no reparado es más frecuente en ciertos tipos de células, particularmente en células no replicantes o de replicación lenta, como las células del cerebro, el músculo esquelético y el cardíaco. [13]

Daño y mutación del ADN

8-Hidroxidesoxiguanosina

Para entender la teoría del daño del ADN en el envejecimiento es importante distinguir entre daño y mutación del ADN, los dos tipos principales de errores que ocurren en el ADN. Daño y mutación son fundamentalmente diferentes. El daño del ADN es cualquier anormalidad física en el ADN, como roturas de cadena simple o doble, residuos de 8-hidroxidesoxiguanosina y aductos de hidrocarburos aromáticos policíclicos . El daño del ADN puede ser reconocido por enzimas y, por lo tanto, puede repararse correctamente utilizando la cadena complementaria no dañada en el ADN como plantilla o una secuencia no dañada en un cromosoma homólogo si está disponible para copiarse. Si una célula conserva el daño del ADN, se puede prevenir la transcripción de un gen y, por lo tanto, también se bloqueará la traducción a una proteína. La replicación también puede bloquearse y/o la célula puede morir. En la siguiente sección se describen descripciones de la función reducida, característica del envejecimiento y asociada con la acumulación de daño del ADN.

A diferencia de los daños en el ADN, una mutación es un cambio en la secuencia de bases del ADN. Una mutación no puede ser reconocida por las enzimas una vez que el cambio de base está presente en ambas cadenas de ADN, y por lo tanto una mutación no puede ser reparada. A nivel celular, las mutaciones pueden causar alteraciones en la función y regulación de las proteínas. Las mutaciones se replican cuando la célula se replica. En una población de células, la frecuencia de las células mutantes aumentará o disminuirá según los efectos de la mutación en la capacidad de la célula para sobrevivir y reproducirse. Aunque son claramente diferentes entre sí, los daños en el ADN y las mutaciones están relacionados porque los daños en el ADN a menudo causan errores en la síntesis del ADN durante la replicación o reparación y estos errores son una fuente importante de mutación.

Dadas estas propiedades del daño y la mutación del ADN, se puede ver que los daños del ADN son un problema especial en las células que no se dividen o que se dividen lentamente , donde los daños no reparados tenderán a acumularse con el tiempo. Por otro lado, en las células que se dividen rápidamente , los daños del ADN no reparados que no matan a la célula bloqueando la replicación tenderán a causar errores de replicación y, por lo tanto, mutación. La gran mayoría de las mutaciones que no son neutrales en su efecto son perjudiciales para la supervivencia de una célula. Por lo tanto, en una población de células que comprende un tejido con células que se replican, las células mutantes tenderán a perderse. Sin embargo, las mutaciones infrecuentes que proporcionan una ventaja de supervivencia tenderán a expandirse clonalmente a expensas de las células vecinas en el tejido. Esta ventaja para la célula es desventajosa para todo el organismo, porque dichas células mutantes pueden dar lugar al cáncer . Por lo tanto, los daños del ADN en las células que se dividen con frecuencia, debido a que dan lugar a mutaciones, son una causa importante de cáncer. En contraste, los daños del ADN en las células que se dividen con poca frecuencia son probablemente una causa importante de envejecimiento.

La primera persona que sugirió que el daño del ADN, a diferencia de la mutación, es la causa principal del envejecimiento fue Alexander en 1967. [14] A principios de la década de 1980, había un apoyo experimental significativo para esta idea en la literatura. [15] A principios de la década de 1990, el apoyo experimental para esta idea era sustancial y, además, se había vuelto cada vez más evidente que el daño oxidativo del ADN, en particular, es una causa importante del envejecimiento. [16] [17] [13] [18] [19]

En una serie de artículos de 1970 a 1977, PV Narasimh Acharya, Phd. (1924-1993) teorizó y presentó evidencia de que las células sufren "daños irreparables en el ADN", por lo que se producen enlaces cruzados de ADN cuando fallan ambos procesos normales de reparación celular y no se produce la apoptosis celular. En concreto, Acharya señaló que las roturas de doble cadena y un "enlace cruzado que une ambas cadenas en el mismo punto es irreparable porque ninguna de las cadenas puede servir como plantilla para la reparación. La célula morirá en la siguiente mitosis o, en algunos casos raros, mutará". [20] [21] [22] [23] [24]

Acumulación de daño del ADN asociada a la edad y cambios en la expresión genética

En los tejidos compuestos por células que no se replican o que lo hacen con poca frecuencia, el daño del ADN puede acumularse con la edad y provocar la pérdida de células o, en el caso de las células supervivientes, la pérdida de la expresión génica. El daño acumulado del ADN suele medirse directamente. Numerosos estudios de este tipo han indicado que el daño oxidativo del ADN es especialmente importante. [25] La pérdida de expresión de genes específicos puede detectarse tanto a nivel del ARNm como a nivel de las proteínas.

Otra forma de cambios asociados con la edad en la expresión genética es el aumento de la variabilidad transcripcional, que se encontró primero en un panel seleccionado de genes en células cardíacas [26] y, más recientemente, en los transcriptomas completos de las células inmunes [27] y las células del páncreas humano. [28]

Cerebro

El cerebro adulto está compuesto en gran parte por neuronas terminalmente diferenciadas que no se dividen. Muchas de las características notables del envejecimiento reflejan una disminución de la función neuronal. La acumulación de daño del ADN con la edad en el cerebro de los mamíferos se ha informado durante el período de 1971 a 2008 en al menos 29 estudios. [29] Este daño del ADN incluye el nucleósido oxidado 8-oxo-2'-desoxiguanosina (8-oxo-dG), roturas de cadena simple y doble , enlaces cruzados de proteína-ADN y aductos de malondialdehído (revisados ​​en Bernstein et al. [29] ). Se ha informado de un aumento del daño del ADN con la edad en los cerebros del ratón, la rata, el jerbo, el conejo, el perro y el ser humano. [13]

Rutten et al. [30] demostraron que las roturas de cadena sencilla se acumulan en el cerebro del ratón con la edad. Las ratas jóvenes de 4 días tienen alrededor de 3.000 roturas de cadena sencilla y 156 roturas de cadena doble por neurona, mientras que en ratas mayores de 2 años el nivel de daño aumenta a alrededor de 7.400 roturas de cadena sencilla y 600 roturas de cadena doble por neurona. [31] Sen et al. [32] demostraron que los daños del ADN que bloquean la reacción en cadena de la polimerasa en el cerebro de la rata se acumulan con la edad. Swain y Rao observaron aumentos marcados en varios tipos de daños del ADN en el cerebro de la rata envejecida, incluyendo roturas de cadena sencilla, roturas de cadena doble y bases modificadas (8-OHdG y uracilo). [33] Wolf et al. [34] también demostraron que el daño oxidativo del ADN 8-OHdG se acumula en el cerebro de la rata con la edad. De manera similar, se ha demostrado que a medida que los seres humanos envejecen de 48 a 97 años, el 8-OHdG se acumula en el cerebro. [35]

Lu et al. [36] estudiaron los perfiles transcripcionales de la corteza frontal humana de individuos de entre 26 y 106 años de edad. Esto condujo a la identificación de un conjunto de genes cuya expresión se alteraba después de los 40 años. Estos genes desempeñan papeles centrales en la plasticidad sináptica, el transporte vesicular y la función mitocondrial. En el cerebro, los promotores de genes con expresión reducida han aumentado notablemente el daño del ADN. [36] En neuronas humanas cultivadas, estos promotores de genes son dañados selectivamente por el estrés oxidativo . Así, Lu et al. [36] concluyeron que el daño del ADN puede reducir la expresión de genes selectivamente vulnerables implicados en el aprendizaje, la memoria y la supervivencia neuronal, iniciando un programa de envejecimiento cerebral que comienza temprano en la vida adulta.

Músculo

La fuerza muscular y la resistencia para el esfuerzo físico sostenido disminuyen con la edad en los seres humanos y otras especies. El músculo esquelético es un tejido compuesto principalmente de miofibras multinucleadas, elementos que surgen de la fusión de mioblastos mononucleares. La acumulación de daño del ADN con la edad en el músculo de los mamíferos se ha informado en al menos 18 estudios desde 1971. [29] Hamilton et al. [37] informaron que el daño oxidativo del ADN 8-OHdG se acumula en el corazón y el músculo esquelético (así como en el cerebro, los riñones y el hígado) tanto de ratones como de ratas con la edad. En los seres humanos, se informaron aumentos de 8-OHdG con la edad para el músculo esquelético. [38] La catalasa es una enzima que elimina el peróxido de hidrógeno, una especie reactiva del oxígeno, y, por lo tanto, limita el daño oxidativo del ADN. En ratones, cuando la expresión de catalasa aumenta específicamente en las mitocondrias, el daño oxidativo del ADN (8-OHdG) en el músculo esquelético disminuye y la esperanza de vida aumenta aproximadamente un 20%. [39] [40] Estos hallazgos sugieren que las mitocondrias son una fuente importante de daños oxidativos que contribuyen al envejecimiento.

La síntesis y degradación de proteínas disminuye con la edad en el músculo esquelético y cardíaco, como sería de esperar, ya que el daño al ADN bloquea la transcripción genética. En 2005, Piec et al. [41] encontraron numerosos cambios en la expresión de proteínas en el músculo esquelético de ratas con la edad, incluidos niveles más bajos de varias proteínas relacionadas con la miosina y la actina. La fuerza se genera en el músculo estriado por las interacciones entre los filamentos gruesos de miosina y los filamentos delgados de actina.

Hígado

Los hepatocitos del hígado no suelen dividirse y parecen estar diferenciados terminalmente, pero conservan la capacidad de proliferar cuando se lesionan. Con la edad, la masa del hígado disminuye, el flujo sanguíneo se reduce, el metabolismo se altera y se producen alteraciones en la microcirculación. Al menos 21 estudios han informado de un aumento del daño del ADN con la edad en el hígado. [29] Por ejemplo, Helbock et al. [42] estimaron que el nivel de estado estacionario de alteraciones oxidativas de las bases del ADN aumentó de 24.000 por célula en el hígado de ratas jóvenes a 66.000 por célula en el hígado de ratas viejas.

Uno o dos meses después de inducir roturas de doble cadena de ADN en los hígados de ratones jóvenes, los ratones mostraron múltiples síntomas de envejecimiento similares a los observados en hígados no tratados de ratones de control de edad normal. [43]

Riñón

En el riñón, los cambios con la edad incluyen la reducción tanto del flujo sanguíneo renal como de la tasa de filtración glomerular, y el deterioro de la capacidad para concentrar la orina y conservar el sodio y el agua. Los daños en el ADN, en particular los daños oxidativos, aumentan con la edad (al menos 8 estudios). [29] Por ejemplo, Hashimoto et al. [44] demostraron que el 8-OHdG se acumula en el ADN del riñón de la rata con la edad.

Células madre de larga duración

Las células madre específicas de cada tejido producen células diferenciadas a través de una serie de intermediarios progenitores cada vez más comprometidos. En la hematopoyesis (formación de células sanguíneas), el proceso comienza con células madre hematopoyéticas de largo plazo que se auto-renuevan y también producen células progenitoras que, tras una mayor replicación, pasan por una serie de etapas que conducen a células diferenciadas sin capacidad de auto-renovación. En ratones, las deficiencias en la reparación del ADN parecen limitar la capacidad de las células madre hematopoyéticas para proliferar y auto-renovarse con la edad. [45] Sharpless y Depinho revisaron la evidencia de que las células madre hematopoyéticas, así como las células madre en otros tejidos, experimentan un envejecimiento intrínseco. [46] Especularon que las células madre envejecen, en parte, como resultado del daño al ADN. El daño al ADN puede desencadenar vías de señalización, como la apoptosis, que contribuyen al agotamiento de las reservas de células madre. Esto se ha observado en varios casos de envejecimiento acelerado y también puede ocurrir en el envejecimiento normal. [2]

Un aspecto clave de la pérdida de cabello con la edad es el envejecimiento del folículo piloso. [47] Por lo general, la renovación del folículo piloso se mantiene gracias a las células madre asociadas con cada folículo. El envejecimiento del folículo piloso parece deberse al daño del ADN que se acumula en las células madre renovadoras durante el envejecimiento. [48]

Teorías de mutación del envejecimiento

Una teoría relacionada es que la mutación, a diferencia del daño del ADN, es la causa principal del envejecimiento. Una comparación de la tasa de mutación somática en varias especies de mamíferos encontró que el número total de mutaciones acumuladas al final de la vida era aproximadamente igual en un amplio rango de esperanzas de vida. [49] Los autores afirman que esta fuerte relación entre la tasa de mutación somática y la esperanza de vida en diferentes especies de mamíferos sugiere que la evolución puede limitar las tasas de mutación somática, tal vez mediante la selección que actúa sobre diferentes vías de reparación del ADN. [ cita requerida ]

Como se ha comentado anteriormente, las mutaciones tienden a surgir en células que se replican con frecuencia como resultado de errores en la síntesis de ADN cuando el ADN molde se daña, y pueden dar lugar al cáncer. Sin embargo, en los ratones no hay un aumento de la mutación en el cerebro con el envejecimiento. [50] [51] [52] Los ratones defectuosos en un gen (Pms2) que normalmente corrige los pares de bases incorrectos en el ADN tienen una frecuencia de mutación aproximadamente 100 veces mayor en todos los tejidos, pero no parecen envejecer más rápidamente. [53] Por otro lado, los ratones defectuosos en una vía particular de reparación del ADN muestran un envejecimiento prematuro claro, pero no tienen una mutación elevada. [54]

Una variante de la idea de que la mutación es la base del envejecimiento, que ha recibido mucha atención, es que las mutaciones específicamente en el ADN mitocondrial son la causa del envejecimiento. Varios estudios han demostrado que las mutaciones se acumulan en el ADN mitocondrial en células que se replican con poca frecuencia con la edad. La ADN polimerasa gamma es la enzima que replica el ADN mitocondrial. Un ratón mutante con un defecto en esta ADN polimerasa solo es capaz de replicar su ADN mitocondrial de forma imprecisa, de modo que soporta una carga de mutaciones 500 veces mayor que los ratones normales. Estos ratones no mostraron características claras de envejecimiento acelerado rápidamente. [55] En general, las observaciones analizadas en esta sección indican que las mutaciones no son la causa principal del envejecimiento.

Restricción dietética

En roedores, la restricción calórica retrasa el envejecimiento y prolonga la esperanza de vida. Al menos 4 estudios han demostrado que la restricción calórica reduce los daños causados ​​por 8-OHdG en varios órganos de roedores. Uno de estos estudios demostró que la restricción calórica reducía la acumulación de 8-OHdG con la edad en el cerebro, el corazón y el músculo esquelético de ratas, y en el cerebro, el corazón, los riñones y el hígado de ratones. [37] Más recientemente, Wolf et al. [34] demostraron que la restricción dietética reducía la acumulación de 8-OHdG con la edad en el cerebro, el corazón, el músculo esquelético y el hígado de ratas. Por lo tanto, la reducción del daño oxidativo del ADN se asocia con un ritmo más lento de envejecimiento y una mayor esperanza de vida.

Defectos hereditarios que provocan envejecimiento prematuro

Si el daño del ADN es la causa subyacente del envejecimiento, sería de esperar que los seres humanos con defectos hereditarios en la capacidad de reparar los daños del ADN envejecieran a un ritmo más rápido que las personas sin ese defecto. Se conocen numerosos ejemplos de enfermedades hereditarias raras con defectos en la reparación del ADN. Varias de ellas muestran múltiples características sorprendentes de envejecimiento prematuro, y otras tienen menos características de ese tipo. Tal vez las enfermedades de envejecimiento prematuro más llamativas sean el síndrome de Werner (esperanza de vida media de 47 años), la progeria de Huchinson-Gilford (esperanza de vida media de 13 años) y el síndrome de Cockayne (esperanza de vida media de 13 años).

El síndrome de Werner se debe a un defecto hereditario en una enzima (una helicasa y exonucleasa) que actúa en la reparación por escisión de bases del ADN (p. ej., consulte Harrigan et al. [56] ).

La progeria de Huchinson-Gilford se debe a un defecto en la proteína Lamin A, que forma un andamiaje dentro del núcleo celular para organizar la cromatina y es necesaria para la reparación de roturas de doble cadena en el ADN. [57] Las láminas de tipo A promueven la estabilidad genética al mantener los niveles de proteínas que tienen papeles clave en los procesos de reparación del ADN de unión de extremos no homólogos y recombinación homóloga . [58] Las células de ratón deficientes en la maduración de la prelamina A muestran un mayor daño del ADN y aberraciones cromosómicas y son más sensibles a los agentes que dañan el ADN. [59]

El síndrome de Cockayne se debe a un defecto en una proteína necesaria para el proceso de reparación, la reparación por escisión de nucleótidos acoplada a la transcripción, que puede eliminar daños, particularmente daños oxidativos del ADN, que bloquean la transcripción. [60]

Además de estas tres enfermedades, otros síndromes humanos que también presentan una reparación defectuosa del ADN muestran varias características de envejecimiento prematuro. Entre ellos se encuentran la ataxia-telangiectasia , el síndrome de rotura de Nijmegen , algunos subgrupos de xeroderma pigmentoso , la tricotiodistrofia , la anemia de Fanconi , el síndrome de Bloom y el síndrome de Rothmund-Thomson .

Ku unido al ADN

Además de los síndromes hereditarios humanos, los modelos experimentales de ratón con defectos genéticos en la reparación del ADN muestran características de envejecimiento prematuro y reducción de la esperanza de vida. (p. ej., referencias [61] [62] [63] ) En particular, los ratones mutantes defectuosos en Ku70 o Ku80 , o los ratones doble mutantes deficientes tanto en Ku70 como en Ku80 muestran un envejecimiento prematuro. [64] La esperanza de vida media de las tres cepas de ratones mutantes fue similar entre sí, alrededor de 37 semanas, en comparación con las 108 semanas del control de tipo salvaje. Se examinaron seis signos específicos de envejecimiento y se encontró que los tres ratones mutantes mostraban los mismos signos de envejecimiento que los ratones de control, pero a una edad mucho más temprana. La incidencia de cáncer no aumentó en los ratones mutantes. Ku70 y Ku80 forman la proteína heterodímera Ku esencial para la vía de unión de extremos no homólogos (NHEJ) de reparación del ADN, activa en la reparación de roturas de doble cadena del ADN. Esto sugiere un papel importante de NHEJ en la garantía de la longevidad.

Los defectos en la reparación del ADN provocan características del envejecimiento prematuro

Muchos autores han observado una asociación entre defectos en la respuesta al daño del ADN y el envejecimiento prematuro (ver, por ejemplo, [65] [66] [67] [68] ). Si una proteína reparadora del ADN es deficiente, los daños en el ADN no reparados tienden a acumularse. [69] Dichos daños acumulados en el ADN parecen causar características del envejecimiento prematuro ( progeria segmentaria ). La Tabla 1 enumera 18 proteínas reparadoras del ADN que, cuando son deficientes, causan numerosas características del envejecimiento prematuro.

Mayor reparación del ADN y mayor longevidad

En la Tabla 2 se enumeran las proteínas reparadoras del ADN cuya mayor expresión está relacionada con una mayor longevidad.

Esperanza de vida en diferentes especies de mamíferos

Capacidad de reparación del ADN

Los estudios que comparan la capacidad de reparación del ADN en diferentes especies de mamíferos han demostrado que la capacidad de reparación se correlaciona con la esperanza de vida. El estudio inicial de este tipo, realizado por Hart y Setlow, [112] mostró que la capacidad de los fibroblastos de la piel de siete especies de mamíferos para realizar la reparación del ADN después de la exposición a un agente dañino del ADN se correlacionaba con la esperanza de vida de la especie. Las especies estudiadas fueron la musaraña, el ratón, la rata, el hámster, la vaca, el elefante y el ser humano. Este estudio inicial estimuló muchos estudios adicionales que involucraron una amplia variedad de especies de mamíferos, y la correlación entre la capacidad de reparación y la esperanza de vida en general se mantuvo. En uno de los estudios más recientes, Burkle et al. [113] estudiaron el nivel de una enzima particular, la poli ADP ribosa polimerasa , que está involucrada en la reparación de roturas de cadena simple en el ADN. Encontraron que la esperanza de vida de 13 especies de mamíferos se correlacionaba con la actividad de esta enzima.

Se compararon los transcriptomas de reparación del ADN del hígado de humanos, ratas topo desnudas y ratones . [114] La esperanza de vida máxima de los humanos, las ratas topo desnudas y los ratones es de ~120, 30 y 3 años respectivamente. Las especies más longevas, los humanos y las ratas topo desnudas, expresaron genes de reparación del ADN, incluidos genes centrales en varias vías de reparación del ADN, a un nivel más alto que los ratones. Además, varias vías de reparación del ADN en humanos y ratas topo desnudas estaban reguladas al alza en comparación con los ratones. Estos hallazgos sugieren que una mayor reparación del ADN facilita una mayor longevidad.

Durante la última década, una serie de artículos han demostrado que la composición de bases del ADN mitocondrial (ADNmt) se correlaciona con la esperanza de vida máxima de las especies animales. [115] [116] [117] [118] Se cree que la composición de bases del ADN mitocondrial refleja sus diferentes tasas de mutación específicas de nucleótidos (guanina, citosina, timidina y adenina) (es decir, la acumulación de guanina en el ADN mitocondrial de una especie animal se debe a una baja tasa de mutación de guanina en las mitocondrias de esa especie).

La acumulación y reparación de daños en el ADN disminuye

La tasa de acumulación de daño en el ADN (roturas de doble cadena) en los leucocitos de delfines , cabras , renos , flamencos americanos y buitres leonados se comparó con la longevidad de individuos de estas diferentes especies. [119] Se encontró que las especies con vidas más largas tenían una acumulación más lenta de daño en el ADN, un hallazgo consistente con la teoría del daño en el ADN del envejecimiento. [119] En humanos sanos después de los 50 años, las roturas endógenas de cadena simple y doble del ADN aumentan linealmente, y otras formas de daño en el ADN también aumentan con la edad en las células mononucleares de la sangre. [120] Además, después de los 50 años la capacidad de reparación del ADN disminuye con la edad. [120]

En ratones, el proceso de reparación del ADN mediante la unión de extremos no homólogos que repara las roturas de doble cadena de ADN disminuye en eficiencia de 1,8 a 3,8 veces, dependiendo del tejido específico, cuando se comparan animales de 5 meses con animales de 24 meses. [121] Un estudio de células de fibroblastos de humanos de edades comprendidas entre 16 y 75 años mostró que la eficiencia y fidelidad de la unión de extremos no homólogos y la eficiencia de la reparación del ADN por recombinación homóloga disminuyen con la edad, lo que conduce a una mayor sensibilidad a la radiación ionizante en individuos mayores. [122] En adultos humanos de mediana edad, se encontró que el daño oxidativo del ADN era mayor entre individuos que eran frágiles y vivían en la pobreza. [123]

Centenarios

Las líneas celulares linfoblastoides establecidas a partir de muestras de sangre de humanos que vivieron más de 100 años ( centenarios ) tienen una actividad significativamente mayor de la proteína de reparación del ADN poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) que las líneas celulares de individuos más jóvenes (de 20 a 70 años). [124] [ ¿ fuente médica poco confiable? ] Las células linfocíticas de los centenarios tienen características típicas de las células de personas jóvenes, tanto en su capacidad de activar el mecanismo de reparación después de un daño oxidativo subletal del ADN por H 2 O 2 como en su capacidad PARP . [10] [125]

Entre los centenarios , aquellos con el deterioro cognitivo más severo tienen la actividad más baja de la enzima central de reparación del ADN, la endonucleasa apurínica/apirimidínica (AP) 1. [126] La AP endonucleasa I se emplea en la vía de reparación por escisión de bases del ADN y su función principal es la reparación de nucleótidos dañados o no coincidentes en el ADN.

Menopausia

A medida que las mujeres envejecen, experimentan una disminución en el rendimiento reproductivo que conduce a la menopausia . Esta disminución está vinculada a una disminución en el número de folículos ováricos . Aunque de 6 a 7 millones de ovocitos están presentes a mitad de la gestación en el ovario humano , [127] solo alrededor de 500 (alrededor del 0,05%) de estos ovulan , y el resto se pierde. La disminución de la reserva ovárica parece ocurrir a un ritmo creciente con la edad, [128] [127] y conduce al agotamiento casi completo de la reserva alrededor de los 51 años. A medida que la reserva ovárica y la fertilidad disminuyen con la edad, también hay un aumento paralelo en el fracaso del embarazo y errores meióticos que resultan en concepciones cromosómicamente anormales .

BRCA1 y BRCA2  son genes de reparación por recombinación homóloga. El papel de la disminución de la reparación de la rotura de doble cadena del ADN mediada por ATM en el envejecimiento de los ovocitos fue propuesto por primera vez por Kutluk Oktay, MD, PhD, basándose en sus observaciones de que las mujeres con mutaciones BRCA producían menos ovocitos en respuesta a la reparación por estimulación ovárica. [129] [130] [131] Su laboratorio ha estudiado más a fondo esta hipótesis y ha proporcionado una explicación para la disminución de la reserva ovárica con la edad. [132] Demostraron que a medida que las mujeres envejecen, las roturas de doble cadena se acumulan en el ADN de sus folículos primordiales . Los folículos primordiales son ovocitos primarios inmaduros rodeados por una sola capa de células de la granulosa . Hay un sistema enzimático presente en los ovocitos que normalmente repara con precisión las roturas de doble cadena del ADN. Este sistema de reparación se conoce como reparación por recombinación homóloga y es especialmente activo durante la meiosis . Titus et al. [132] del Laboratorio Oktay también demostró que la expresión de cuatro genes clave de reparación del ADN que son necesarios para la reparación recombinatoria homóloga ( BRCA1 , MRE11 , Rad51 y ATM ) disminuye en los ovocitos con la edad. Esta disminución relacionada con la edad en la capacidad de reparar daños de doble cadena puede explicar la acumulación de estos daños, lo que probablemente contribuya a la disminución de la reserva ovárica, como explicaron además Turan y Oktay. [133]

Las mujeres con una mutación hereditaria en el gen de reparación del ADN BRCA1 experimentan una menopausia prematura, [134] lo que sugiere que los daños naturales del ADN en los ovocitos se reparan de manera menos eficiente en estas mujeres, y esta ineficiencia conduce a un fracaso reproductivo temprano. Se analizaron datos genómicos de aproximadamente 70.000 mujeres para identificar la variación de codificación de proteínas asociada con la edad en la menopausia natural. [135] Los análisis de vías identificaron una asociación importante con los genes de respuesta al daño del ADN, particularmente aquellos expresados ​​durante la meiosis e incluyendo una variante de codificación común en el gen BRCA1 .

Aterosclerosis

El factor de riesgo más importante para los problemas cardiovasculares es el envejecimiento cronológico . Varios grupos de investigación han revisado la evidencia de un papel clave del daño del ADN en el envejecimiento vascular. [136] [137] [138]

La placa aterosclerótica contiene células musculares lisas vasculares , macrófagos y células endoteliales y se ha descubierto que estas acumulan 8-oxoG , un tipo común de daño oxidativo del ADN. [139] Las roturas de cadenas de ADN también aumentaron en las placas ateroscleróticas, vinculando así el daño del ADN con la formación de placa. [139]

El síndrome de Werner (SW), una enfermedad que provoca envejecimiento prematuro en los seres humanos, es causado por un defecto genético en una helicasa RecQ que se emplea en varios procesos de reparación del ADN . Los pacientes con SW desarrollan una carga sustancial de placas ateroscleróticas en las arterias coronarias y la aorta . [137] Estos hallazgos vinculan el daño excesivo no reparado del ADN con el envejecimiento prematuro y el desarrollo temprano de la placa aterosclerótica.

El daño del ADN y el reloj epigenético

Los daños naturales y endógenos del ADN son frecuentes y en los seres humanos incluyen un promedio de alrededor de 10.000 daños oxidativos por día y 50 roturas de ADN de doble cadena por ciclo celular [ver Daños en el ADN (de origen natural) ].

Varias revisiones [140] [141] [142] resumen evidencia de que la enzima de metilación DNMT1 es reclutada a sitios de daño oxidativo del ADN. El reclutamiento de DNMT1 conduce a la metilación del ADN en los promotores de genes para inhibir la transcripción durante la reparación. Además, la revisión de 2018 [140] describe el reclutamiento de DNMT1 durante la reparación de roturas de doble cadena de ADN. La localización de DNMT1 da como resultado una mayor metilación del ADN cerca del sitio de reparación recombinatoria, asociada con la expresión alterada del gen reparado. En general, los promotores hipermetilados asociados a la reparación se restauran a su nivel de metilación anterior después de que se completa la reparación del ADN. Sin embargo, estas revisiones también indican que el reclutamiento transitorio de modificadores epigenéticos puede ocasionalmente dar como resultado alteraciones epigenéticas estables posteriores y silenciamiento de genes después de que se ha completado la reparación del ADN.

En el ADN humano y de ratón , la citosina seguida de guanina (CpG) es el dinucleótido menos frecuente , constituyendo menos del 1% de todos los dinucleótidos (ver supresión de CG ). En la mayoría de los sitios CpG la citosina está metilada para formar 5-metilcitosina . Como se indica en el artículo Sitio CpG , en los mamíferos, entre el 70% y el 80% de las citosinas CpG están metiladas. Sin embargo, en los vertebrados hay islas CpG , de unos 300 a 3.000 pares de bases de longitud, con secuencias de ADN intercaladas que se desvían significativamente del patrón genómico medio al ser ricas en CpG. Estas islas CpG son predominantemente no metiladas. [143] En los seres humanos, alrededor del 70% de los promotores situados cerca del sitio de inicio de la transcripción de un gen (promotores proximales) contienen una isla CpG (ver Islas CpG en promotores ). Si los sitios CpG inicialmente no metilados en una isla CpG se metilan en gran medida, esto provoca un silenciamiento estable del gen asociado.

En los seres humanos, después de alcanzar la edad adulta y durante el envejecimiento posterior, la mayoría de las secuencias CpG pierden lentamente la metilación (lo que se denomina deriva epigenética). Sin embargo, las islas CpG que controlan los promotores tienden a ganar metilación con la edad. [144] La ganancia de metilación en las islas CpG en las regiones promotoras se correlaciona con la edad y se ha utilizado para crear un reloj epigenético (consulte el artículo Reloj epigenético ).

Puede existir alguna relación entre el reloj epigenético y las alteraciones epigenéticas que se acumulan después de la reparación del ADN. Tanto el daño no reparado del ADN acumulado con la edad como la metilación acumulada de las islas CpG silenciarían los genes en los que se encuentran, interferirían con la expresión de proteínas y contribuirían al fenotipo del envejecimiento .

Véase también

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