Los medicamentos inmunosupresores , también conocidos como agentes inmunosupresores , inmunosupresores y medicamentos antirrechazo , son medicamentos que inhiben o previenen la actividad del sistema inmunológico .
Los fármacos inmunosupresores se pueden clasificar en cinco grupos: [ cita requerida ]
En dosis farmacológicas (suprafisiológicas), los glucocorticoides, como la prednisona , la dexametasona y la hidrocortisona , se utilizan para suprimir diversos trastornos alérgicos , inflamatorios y autoinmunes. También se administran como inmunosupresores postrasplante para prevenir el rechazo agudo del trasplante y la enfermedad de injerto contra huésped . Sin embargo, no previenen la infección y también inhiben los procesos reparadores posteriores.
Los glucocorticoides suprimen la inmunidad celular . Actúan inhibiendo la expresión génica de citocinas, incluidas la interleucina 1 (IL-1), IL-2 , IL-3 , IL-4 , IL-5 , IL-6 , IL-8 y TNF-alfa, uniéndose a elementos de respuesta a los corticosteroides en el ADN. [1] Esta disminución en la producción de citocinas reduce la proliferación de células T. Con la disminución de la proliferación de células T, hay una disminución de la producción de IL-2. Esto disminuye aún más la proliferación de células T. [2] [3]
Los glucocorticoides también suprimen la inmunidad humoral , lo que hace que las células B expresen cantidades menores de IL-2 y receptores de IL-2 . Esto disminuye tanto la expansión de clones de células B como la síntesis de anticuerpos .
Los glucocorticoides influyen en todo tipo de eventos inflamatorios, sin importar su causa. Inducen la síntesis de lipocortina-1 (anexina-1), que luego se une a las membranas celulares impidiendo que la fosfolipasa A2 entre en contacto con su sustrato , el ácido araquidónico . Esto conduce a una disminución de la producción de eicosanoides . La expresión de la ciclooxigenasa (tanto COX-1 como COX-2) también se suprime, lo que potencia el efecto.
Los glucocorticoides también estimulan el escape de la lipocortina-1 al espacio extracelular, donde se une a los receptores de membrana de los leucocitos e inhibe varios eventos inflamatorios: adhesión epitelial , emigración , quimiotaxis , fagocitosis , estallido respiratorio y la liberación de varios mediadores inflamatorios (enzimas lisosomales, citocinas, activador tisular del plasminógeno , quimiocinas , etc.) de los neutrófilos , macrófagos y mastocitos .
Los citostáticos inhiben la división celular . En inmunoterapia se utilizan en dosis más pequeñas que en el tratamiento de enfermedades malignas. Influyen en la proliferación tanto de células T como de células B. Debido a su mayor eficacia, los análogos de purina son los más frecuentemente administrados.
Los agentes alquilantes utilizados en inmunoterapia son las mostazas nitrogenadas ( ciclofosfamida ), las nitrosoureas , los compuestos de platino y otros. La ciclofosfamida (Citoxan de Baxter) es probablemente el compuesto inmunosupresor más potente. En pequeñas dosis, es muy eficaz en la terapia del lupus eritematoso sistémico , las anemias hemolíticas autoinmunes , la granulomatosis con poliangeítis y otras enfermedades inmunológicas. Las dosis altas causan pancitopenia y cistitis hemorrágica .
Los antimetabolitos interfieren en la síntesis de ácidos nucleicos. Entre ellos se encuentran:
El metotrexato es un análogo del ácido fólico . Se une a la dihidrofolato reductasa e impide la síntesis de tetrahidrofolato . Se utiliza en el tratamiento de enfermedades autoinmunes (por ejemplo, artritis reumatoide o enfermedad de Behcet) y en trasplantes.
La azatioprina (Imuran de Prometeo) es la principal sustancia citotóxica inmunosupresora. Se utiliza ampliamente para controlar las reacciones de rechazo de trasplantes. Se descompone de forma no enzimática en mercaptopurina , que actúa como análogo de la purina y como inhibidor de la síntesis de ADN. La propia mercaptopurina también puede administrarse directamente.
Al impedir la expansión clonal de los linfocitos en la fase de inducción de la respuesta inmune, afecta tanto a la inmunidad celular como a la humoral . También es eficaz en el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
Entre estos, la dactinomicina es el más importante. Se utiliza en trasplantes de riñón . Otros antibióticos citotóxicos son las antraciclinas , la mitomicina C , la bleomicina y la mitramicina .
Los anticuerpos se utilizan a veces como una terapia inmunosupresora rápida y potente para prevenir las reacciones de rechazo agudo, así como un tratamiento dirigido a trastornos linfoproliferativos o autoinmunes (por ejemplo, monoclonales anti- CD20 ).
Los anticuerpos policlonales heterólogos se obtienen del suero de animales (p. ej., conejo , caballo ) y se inyectan en los timocitos o linfocitos del paciente. Se utilizan los antígenos antilinfocíticos ( ALG ) y antitimocíticos ( ATG ). Forman parte del tratamiento de la reacción de rechazo agudo resistente a esteroides y de la anemia aplásica grave . Sin embargo, se añaden principalmente a otros inmunosupresores para disminuir su dosis y toxicidad. También permiten la transición a la terapia con ciclosporina.
Los anticuerpos policlonales inhiben a los linfocitos T y provocan su lisis , que es tanto una citólisis mediada por el complemento como una opsonización mediada por células seguida de la eliminación de células reticuloendoteliales de la circulación en el bazo y el hígado . De esta manera, los anticuerpos policlonales inhiben las reacciones inmunitarias mediadas por células, incluido el rechazo del injerto, la hipersensibilidad retardada (es decir, la reacción cutánea a la tuberculina ) y la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), pero influyen en la producción de anticuerpos dependiente del timo .
A partir de marzo de 2005, existen dos preparados disponibles en el mercado: Atgam , obtenido a partir de suero de caballo, y Timoglobulina , obtenida a partir de suero de conejo. Los anticuerpos policlonales afectan a todos los linfocitos y causan inmunosupresión general, pudiendo dar lugar a trastornos linfoproliferativos postrasplante (PTLD) o a infecciones graves, especialmente por citomegalovirus . Para reducir estos riesgos, el tratamiento se proporciona en un hospital, donde se dispone de un aislamiento adecuado de la infección. Por lo general, se administran durante cinco días por vía intravenosa en la cantidad adecuada. Los pacientes permanecen en el hospital hasta tres semanas para dar tiempo al sistema inmunitario a recuperarse hasta un punto en el que ya no haya riesgo de enfermedad del suero .
Debido a la alta inmunogenicidad de los anticuerpos policlonales, casi todos los pacientes tienen una reacción aguda al tratamiento. Se caracteriza por fiebre , episodios de escalofríos e incluso anafilaxia . Más tarde, durante el tratamiento, algunos pacientes desarrollan enfermedad del suero o glomerulonefritis por complejos inmunes. La enfermedad del suero surge de siete a catorce días después de haber comenzado la terapia. El paciente tiene fiebre, dolor en las articulaciones y eritema que se pueden aliviar con el uso de esteroides y analgésicos . También puede presentarse urticaria (ronchas). Es posible disminuir su toxicidad mediante el uso de fracciones de suero altamente purificadas y la administración intravenosa en combinación con otros inmunosupresores, por ejemplo, inhibidores de la calcineurina, citostáticos y corticosteroides . La combinación más frecuente es utilizar anticuerpos y ciclosporina simultáneamente para evitar que los pacientes desarrollen gradualmente una fuerte respuesta inmune a estos medicamentos, reduciendo o eliminando su efectividad.
Los anticuerpos monoclonales se dirigen a antígenos exactamente definidos, por lo que provocan menos efectos secundarios. Especialmente importantes son los anticuerpos dirigidos contra el receptor de IL-2 (CD25) y CD3. Se utilizan para prevenir el rechazo de órganos trasplantados, pero también para rastrear cambios en las subpoblaciones de linfocitos. Es razonable esperar nuevos medicamentos similares en el futuro.
Muromonab-CD3 es un anticuerpo monoclonal murino anti-CD3 del tipo IgG2a que se utilizaba anteriormente para prevenir la activación y proliferación de células T mediante la unión al complejo receptor de células T presente en todas las células T diferenciadas. Como tal, fue una de las primeras sustancias inmunosupresoras potentes y se administró para controlar los episodios de rechazo agudo resistentes a los anticuerpos esteroides y/o policlonales. Como actúa de forma más específica que los anticuerpos policlonales, también se utilizó de forma profiláctica en trasplantes. Sin embargo, el muromonab-CD3 ya no se produce [4] , y este anticuerpo monoclonal de ratón ha sido reemplazado en la clínica por anticuerpos monoclonales quiméricos, humanizados o humanos.
El mecanismo de acción del muromonab se conoce sólo parcialmente. Se sabe que la molécula se une al complejo receptor TCR/CD3. En las primeras administraciones, esta unión activa de forma no específica las células T, lo que provoca un síndrome grave entre 30 y 60 minutos después. Se caracteriza por fiebre, mialgia , dolor de cabeza y artralgia . A veces se desarrolla en una reacción potencialmente mortal del sistema cardiovascular y del sistema nervioso central, que requiere una terapia prolongada. Pasado este período, el CD3 bloquea la unión del antígeno TCR y provoca un cambio conformacional o la eliminación de todo el complejo TCR3/CD3 de la superficie de las células T. Esto reduce el número de células T disponibles, tal vez sensibilizándolas para la captación por las células reticulares epiteliales . La unión cruzada de las moléculas CD3 también activa una señal intracelular que provoca la anergia o apoptosis de las células T, a menos que las células reciban otra señal a través de una molécula coestimuladora . Los anticuerpos CD3 cambian el equilibrio de las células Th1 a las Th2 a medida que el CD3 estimula la activación de las Th1. [5]
El paciente puede desarrollar anticuerpos neutralizantes que reduzcan la eficacia del muromonab-CD3. El muromonab-CD3 puede causar una inmunosupresión excesiva. Aunque los anticuerpos CD3 actúan de forma más específica que los anticuerpos policlonales, reducen significativamente la inmunidad celular, lo que predispone al paciente a infecciones oportunistas y neoplasias malignas. [6]
La interleucina-2 es un importante regulador del sistema inmunológico necesario para la expansión clonal y la supervivencia de los linfocitos T activados. Sus efectos están mediados por el receptor de superficie celular trímero IL-2a , que consiste en las cadenas α, β y γ. La IL-2a (CD25, antígeno de activación de células T, TAC) se expresa sólo por los linfocitos T ya activados. Por lo tanto, es de especial importancia para el tratamiento inmunosupresor selectivo, y la investigación se ha centrado en el desarrollo de anticuerpos anti-IL-2 eficaces y seguros. Mediante el uso de tecnología de genes recombinantes , se han modificado los anticuerpos anti-Tac de ratón, lo que llevó a la presentación de dos anticuerpos anti-Tac quiméricos de ratón/humano en el año 1998: basiliximab (Simulect) y daclizumab (Zenapax). Estos fármacos actúan uniéndose a la cadena α del receptor IL-2a, impidiendo la expansión clonal inducida por IL-2 de los linfocitos activados y acortando su supervivencia. Se utilizan en la profilaxis del rechazo agudo de órganos después del trasplante renal bilateral , siendo ambos igualmente eficaces y con pocos efectos secundarios. [ cita requerida ]
Al igual que el tacrolimus , la ciclosporina (Sandimmune de Novartis) es un inhibidor de la calcineurina (CNI). Se utiliza desde 1983 y es uno de los fármacos inmunosupresores más utilizados. Es un péptido fúngico cíclico, compuesto por 11 aminoácidos.
Se cree que la ciclosporina se une a la proteína citosólica ciclofilina (una inmunofilina ) de los linfocitos inmunocompetentes, especialmente los linfocitos T. Este complejo de ciclosporina y ciclofilina inhibe la fosfatasa calcineurina , que en circunstancias normales induce la transcripción de la interleucina-2 . El fármaco también inhibe la producción de linfocinas y la liberación de interleucina , lo que conduce a una función reducida de las células T efectoras.
La ciclosporina se utiliza en el tratamiento de reacciones de rechazo agudo, pero se ha sustituido cada vez más por inmunosupresores más nuevos y menos nefrotóxicos [7] .
Los inhibidores de la calcineurina y la azatioprina se han relacionado con neoplasias malignas postrasplante y cánceres de piel en receptores de trasplantes de órganos. El cáncer de piel no melanoma (CPNM) después del trasplante de riñón es común y puede resultar en una morbilidad y mortalidad significativas. Los resultados de varios estudios sugieren que los inhibidores de la calcineurina tienen propiedades oncogénicas vinculadas principalmente a la producción de citocinas que promueven el crecimiento tumoral, la metástasis y la angiogénesis.
Se ha informado que este fármaco reduce la frecuencia de las células T reguladoras (T-Reg) y, después de pasar de una monoterapia con CNI a una monoterapia con micofenolato , se encontró que los pacientes tenían un mayor éxito del injerto y una mayor frecuencia de T-Reg. [8]
El tacrolimus (nombres comerciales Prograf, Astagraf XL, Envarsus XR) es un producto de la bacteria Streptomyces tsukubensis . Es una lactona macrólida y actúa inhibiendo la calcineurina .
El fármaco se utiliza principalmente en trasplantes de hígado y riñón, aunque en algunas clínicas se utiliza en trasplantes de corazón, pulmón y corazón/pulmón. Se une a la inmunofilina FKBP1A , seguido de la unión del complejo a la calcineurina y la inhibición de su actividad fosfatasa . De esta manera, evita que la célula pase de la fase G 0 a la G 1 del ciclo celular . El tacrolimus es más potente que la ciclosporina y tiene efectos secundarios menos pronunciados.
El sirolimus (rapamicina, nombre comercial Rapamune) es una lactona macrólida producida por la bacteria actinomiceto Streptomyces hygroscopicus . Se utiliza para prevenir las reacciones de rechazo. Aunque es un análogo estructural del tacrolimus, actúa de forma ligeramente diferente y tiene efectos secundarios diferentes.
A diferencia de la ciclosporina y el tacrolimus, fármacos que afectan a la primera fase de la activación de los linfocitos T, el sirolimus afecta a la segunda fase, es decir, a la transducción de señales y a la proliferación clonal de los linfocitos. Se une a FKBP1A como el tacrolimus, sin embargo, el complejo no inhibe la calcineurina sino otra proteína, mTOR . Por tanto, el sirolimus actúa sinérgicamente con la ciclosporina y, en combinación con otros inmunosupresores, tiene pocos efectos secundarios. Además, inhibe indirectamente varias quinasas y fosfatasas específicas de los linfocitos T, impidiendo así su transición de la fase G 1 a la fase S del ciclo celular. De manera similar, el sirolimus impide la diferenciación de las células B en células plasmáticas, reduciendo la producción de anticuerpos IgM, IgG e IgA.
También es activo contra tumores dependientes de PI3K/AKT/mTOR.
Everolimus es un análogo del sirolimus y también es un inhibidor de mTOR.
El zotarolimus es un derivado semisintético del sirolimus utilizado en stents liberadores de fármacos .
El IFN-β suprime la producción de citocinas Th1 y la activación de los monocitos. Se utiliza para frenar la progresión de la esclerosis múltiple . El IFN-γ es capaz de desencadenar la apoptosis linfocítica .
El uso prolongado de opioides puede causar inmunosupresión de la inmunidad innata y adaptativa. [9] Se ha observado una disminución de la proliferación y de la función inmunitaria en los macrófagos y en los linfocitos. Se cree que estos efectos están mediados por los receptores opioides expresados en la superficie de estas células inmunitarias. [9]
Una proteína de unión al TNF-α (factor de necrosis tumoral alfa) es un anticuerpo monoclonal o un receptor circulante como infliximab (Remicade), etanercept (Enbrel) o adalimumab (Humira) que se une al TNF-α, impidiendo que éste induzca la síntesis de IL-1 e IL-6 y la adhesión de moléculas activadoras de linfocitos. Se utilizan en el tratamiento de la artritis reumatoide , la espondilitis anquilosante , la enfermedad de Crohn y la psoriasis .
Estos medicamentos pueden aumentar el riesgo de contraer tuberculosis o inducir la activación de una infección latente. Infliximab y adalimumab tienen advertencias en la etiqueta que indican que se debe evaluar a los pacientes para detectar una infección de tuberculosis latente y se debe iniciar el tratamiento antes de comenzar la terapia con ellos.
El TNF o los efectos del TNF también son suprimidos por varios compuestos naturales, incluida la curcumina (un ingrediente de la cúrcuma ) y las catequinas (del té verde ).
El ácido micofenólico actúa como un inhibidor no competitivo, selectivo y reversible de la inosina-5′-monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), que es una enzima clave en la síntesis de novo del nucleótido guanosina . A diferencia de otros tipos de células humanas, los linfocitos B y T son muy dependientes de este proceso. El micofenolato de mofetilo se utiliza en combinación con ciclosporina o tacrolimus en pacientes trasplantados.
El fingolimod es un inmunosupresor sintético que aumenta la expresión o modifica la función de ciertas moléculas de adhesión ( integrina α4/β7 ) en los linfocitos, de modo que se acumulan en el tejido linfático (nódulos linfáticos) y disminuye su número en la circulación. En este aspecto, se diferencia de todos los demás inmunosupresores conocidos.
Se ha informado que la miriocina es de 10 a 100 veces más potente que la ciclosporina .
Los medicamentos inmunosupresores se utilizan en la terapia inmunosupresora para:
Un efecto secundario común de muchos fármacos inmunosupresores es la inmunodeficiencia , porque la mayoría de ellos actúan de forma no selectiva, lo que resulta en una mayor susceptibilidad a las infecciones , una menor inmunovigilancia del cáncer y una menor capacidad para producir anticuerpos después de la vacunación . [10] [11] Sin embargo, el estado de vacunación de los pacientes que toman medicamentos inmunosupresores para enfermedades crónicas como la artritis reumatoide o la enfermedad inflamatoria intestinal debe investigarse antes de comenzar cualquier tratamiento, y los pacientes deben eventualmente ser vacunados contra enfermedades prevenibles por vacunación . [12] Algunos estudios mostraron una baja tasa de vacunación contra algunas enfermedades prevenibles por vacunación entre los pacientes que toman medicamentos inmunosupresores, a pesar de una actitud generalmente positiva hacia las vacunas. [13]
También existen otros efectos secundarios, como hipertensión , dislipidemia , hiperglucemia , úlceras pépticas , lipodistrofia , cara de luna , daño hepático y renal . Los fármacos inmunosupresores también interactúan con otros medicamentos y afectan su metabolismo y acción. Los agentes inmunosupresores reales o sospechosos pueden evaluarse en términos de sus efectos sobre las subpoblaciones de linfocitos en los tejidos utilizando inmunohistoquímica . [14]