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Virus de la papila traumática 1

El miembro 1 de la subfamilia V del canal catiónico de potencial receptor transitorio ( TRPV1 ), también conocido como receptor de capsaicina y receptor vanilloide 1 , es una proteína que, en los seres humanos , está codificada por el gen TRPV1 . Fue el primer miembro aislado de las proteínas receptoras vanilloides de potencial receptor transitorio que a su vez son una subfamilia del grupo de proteínas de potencial receptor transitorio. [5] [6] Esta proteína es miembro del grupo TRPV de la familia de canales iónicos de potencial receptor transitorio . [7] Los metabolitos de ácidos grasos con afinidad por este receptor son producidos por cianobacterias , que divergieron de los eucariotas hace al menos 2000 millones de años (MYA). [8] La función de TRPV1 es la detección y regulación de la temperatura corporal . Además, TRPV1 proporciona una sensación de calor escaldado y dolor ( nocicepción ). En las neuronas sensoriales aferentes primarias , coopera con TRPA1 [9] [10] (un receptor químico irritante ) para mediar en la detección de estímulos ambientales nocivos. [11]

Función

El TRPV1 es un elemento o mecanismo utilizado por el sistema somatosensorial de los mamíferos . [12] Es un canal catiónico no selectivo que puede ser activado por una amplia variedad de estímulos físicos y químicos exógenos y endógenos . Los activadores más conocidos del TRPV1 son: temperatura mayor a 43 °C (109 °F); condiciones ácidas; capsaicina (el compuesto irritante de los chiles picantes); y alil isotiocianato , el compuesto picante de la mostaza y el wasabi. [13] La activación del TRPV1 conduce a una sensación dolorosa y ardiente. Sus activadores endógenos incluyen: pH bajo (condiciones ácidas), el endocannabinoide anandamida , N-oleil-dopamina y N-araquidonoil-dopamina . Los receptores TRPV1 se encuentran principalmente en las neuronas nociceptivas del sistema nervioso periférico , pero también se han descrito en muchos otros tejidos, incluido el sistema nervioso central . TRPV1 está involucrado en la transmisión y modulación del dolor ( nocicepción ), así como en la integración de diversos estímulos dolorosos. [14] [15]

Sensibilización

La sensibilidad de TRPV1 a estímulos nocivos, como las altas temperaturas, no es estática. Tras el daño tisular y la consiguiente inflamación , se liberan varios mediadores inflamatorios, como diversas prostaglandinas y bradicininas . Estos agentes aumentan la sensibilidad de los nociceptores a los estímulos nocivos. Esto se manifiesta como una mayor sensibilidad a los estímulos dolorosos ( hiperalgesia ) o sensación de dolor en respuesta a estímulos no dolorosos ( alodinia ). La mayoría de los agentes proinflamatorios sensibilizantes activan la vía de la fosfolipasa C. Se ha demostrado que la fosforilación de TRPV1 por la proteína quinasa C desempeña un papel en la sensibilización de TRPV1. La escisión de PIP 2 por PLC-beta puede dar lugar a la desinhibición de TRPV1 y, en consecuencia, contribuir a la sensibilidad de TRPV1 a los estímulos nocivos.

Desensibilización

Tras una exposición prolongada a la capsaicina , la actividad de TRPV1 disminuye, un fenómeno llamado desensibilización . Los iones de calcio extracelulares son necesarios para este fenómeno, por lo que la afluencia de calcio y el consiguiente aumento del calcio intracelular median este efecto. [16] Varias vías de señalización como la fosforilación por PKA y PKC, la interacción con calmodulina , la desfosforilación por calcineurina , [17] y la disminución de PIP 2 , se han implicado en la regulación de la desensibilización de TRPV1. Se cree que la desensibilización de TRPV1 subyace al efecto analgésico paradójico de la capsaicina.

Importancia clínica

Sistema nervioso periférico

Como resultado de su participación en la nocicepción , TRPV1 ha sido un objetivo para el desarrollo de analgésicos . Se han utilizado tres estrategias principales:

Uso de TRPV1

El receptor TRPV1 se puede utilizar para medir la capacidad de un organismo para percibir los cambios de temperatura. En el laboratorio, se puede eliminar el receptor de los ratones, lo que les impide detectar las diferencias de temperatura ambiente. En el campo farmacéutico, esto permite bloquear los receptores de calor, lo que permite que los pacientes con trastornos inflamatorios o dolores intensos por ardor puedan curarse sin dolor. La falta del receptor TRPV1 permite vislumbrar cómo funciona el cerebro en desarrollo, ya que el calor puede matar a la mayoría de los organismos en dosis suficientemente grandes, por lo que este proceso de eliminación muestra a los investigadores cómo la incapacidad de percibir el calor puede ser perjudicial para la supervivencia de un organismo y, luego, traducir esto a los trastornos térmicos humanos. [ cita requerida ]

TRPV1 en células inmunes

TRPV1 juega un papel importante no solo en las neuronas sino también en las células inmunes. La activación de TRPV1 modula la respuesta inmune incluyendo la liberación de citocinas inflamatorias , quimiocinas y la capacidad de fagocitar . Sin embargo, el papel de TRPV1 en las células inmunes no se entiende por completo y actualmente se estudia intensamente. TRPV1 no es el único canal TRP expresado en células inmunes. TRPA1 , TRPM8 y TRPV4 son los canales TRP más relevantes que también se estudian en células inmunes. [18]

La expresión de TRPV1 se confirmó en las células de inmunidad innata, así como en las células de inmunidad adaptativa. TRPV1 se puede encontrar en monocitos , macrófagos , células dendríticas , linfocitos T , células asesinas naturales y neutrófilos . [19] Se dice que TRPV1 es potencialmente muy importante en el funcionamiento de las células inmunitarias, ya que detecta temperaturas más altas y pH más bajo, lo que puede afectar el rendimiento de las células inmunitarias. [20]

TRPV1 y la inmunidad adaptativa

TRPV1 es un canal de membrana importante en las células T , ya que regula la entrada de cationes de calcio. La participación de TRPV1 se centra principalmente en la señalización del receptor de células T ( TCR ), la activación de células T y la entrada de iones de calcio mediada por TCR , [19] pero también está involucrado en la producción de citocinas de células T. [20] De hecho, las células T con TRPV1 knock out muestran una absorción de calcio deteriorada después de la activación de células T a través de TCR , por lo que muestran una desregulación en vías de señalización como NF-κB y NFAT . [18]

TRPV1 y la inmunidad innata

En cuanto a la inmunidad innata, se ha demostrado que la activación de TRPV1 por capsaicina suprime la producción de radicales nitrito, anión superóxido y peróxido de hidrógeno por los macrófagos . Además, la administración de capsaicina y la posterior activación de TRPV1 suprimen la fagocitosis en las células dendríticas . En un modelo de ratón, TRPV1 afecta la maduración y la función de las células dendríticas , sin embargo, se necesitan más estudios para aclarar este efecto en humanos. En los neutrófilos , el aumento de los cationes de calcio citosólicos conduce a la síntesis de prostaglandinas . La activación de TRPV1 por capsaicina modula la respuesta inmune de los neutrófilos debido a la mayor afluencia de iones de calcio en la célula. [19]

El TRPV1 también se considera un nuevo agente terapéutico en muchas enfermedades inflamatorias. Múltiples estudios han demostrado que el TRPV1 influye en el resultado de varias enfermedades inflamatorias como el asma crónico , la inflamación esofágica, la artritis reumatoide y el cáncer . Los estudios que utilizan agonistas y antagonistas del TRPV1 han demostrado que su administración de hecho cambia el curso de la inflamación. Sin embargo, en este punto, hay mucha evidencia contradictoria sobre qué tipo de respuesta, proinflamatoria o antiinflamatoria, induce la activación del TRPV1. Es necesario realizar más investigaciones. Mientras tanto, es importante destacar que la influencia del TRPV1 en las enfermedades inflamatorias probablemente no se limita solo a las células inmunes, ya que es más bien una interacción entre células inmunes, neuronas y otros tipos de células (células epiteliales, etc.). [20]

TRPV1 y el cáncer

Se encontró que TRPV1 se sobreexpresa en varios tipos de cánceres , por ejemplo, cáncer de páncreas y adenocarcinoma de colon . Esto sugiere que ciertos tipos de cánceres podrían ser más propensos a la muerte celular mediada por la muerte celular inducida por capsaicina (y también por otros vanilloides ). De hecho, los estudios han demostrado una correlación inversa entre el consumo de alimentos a base de chile y la mortalidad por todas las causas junto con los cánceres . Este impacto beneficioso del consumo de alimentos a base de chile se atribuyó al contenido de capsaicinoides. [19]

Se ha demostrado que la activación de TRPV1 causada por su agonista capsaicina induce el arresto de células G0-G1 y la apoptosis en líneas celulares leucémicas, leucemia de células T adultas y mieloma múltiple . La capsaicina reduce la expresión de la proteína antiapoptótica Bcl-2 y también promueve la activación de p53 , una proteína supresora de tumores conocida como un importante regulador de la muerte celular . Este efecto de la capsaicina en ambos casos conduce posteriormente a la apoptosis mencionada anteriormente . [19]

TRPV1 y neuroinflamación

La interacción entre neuronas y células inmunes es un fenómeno bien conocido. [21] TRPV1 desempeña su papel en la neuroinflamación, expresándose tanto en neuronas como en células inmunes. Se debe prestar especial atención a la expresión confirmada de TRPV1 en microglia y astrocitos , células que se encuentran cerca de las neuronas . El eje neuroinmune es el lugar de producción de moléculas neuroinflamatorias y receptores que interactúan entre los dos sistemas y aseguran una respuesta compleja a los estímulos externos (o a las patologías propias del cuerpo). Estudiar la participación de TRPV1 en la neuroinflamación tiene una gran importancia terapéutica para el futuro. [22]

Se encontró que las neuronas cutáneas que expresan TRPV1 y las células dendríticas estaban ubicadas cerca unas de otras. La activación de los canales TRPV1 en las neuronas está asociada con la producción posterior de interleucina 23 (IL-23) por las células dendríticas y la producción adicional de IL-17 por las células T. Estas interleucinas son importantes para la defensa del huésped contra hongos patógenos (como Candida albicans ) y bacterias (como Staphylococcus aureus ), por lo que la activación de TRPV1 puede conducir a una mejor defensa contra estos patógenos , gracias al eje neuroinmunitario. [20]

Se dice que TRPV1 contribuye a la autofagia de la microglía a través de su señalización de Ca 2+ , que conduce a la muerte celular inducida por las mitocondrias . El canal TRPV1 también influye en la inflamación inducida por la microglía. La migración y la quimiotaxis de la microglía y los astrocitos parecen verse afectadas por la interacción de TRPV1 con el citoesqueleto y la señalización de Ca 2+ . Por lo tanto, TRPV1 también está involucrado en el eje neuroinmunitario a través de su función en la microglía . [22]

Se ha demostrado que el TRPV1 tiene un efecto protector en trastornos neurológicos como la enfermedad de Huntington , la demencia vascular y la enfermedad de Parkinson . Sin embargo, es necesario estudiar más a fondo su función precisa. [22]

Ligandos

Antagonistas

Los antagonistas bloquean la actividad de TRPV1, reduciendo así el dolor. Los antagonistas identificados incluyen el antagonista competitivo capsazepina y el antagonista no competitivo rojo de rutenio . Estos agentes podrían ser útiles cuando se aplican sistémicamente. [23] Numerosas compañías farmacéuticas han desarrollado antagonistas de TRPV1. Los antagonistas de TRPV1 han demostrado eficacia en la reducción de la nocicepción de modelos de dolor inflamatorio y neuropático en ratas. [24] Esto proporciona evidencia de que TRPV1 es el único receptor de la capsaicina . [25] En humanos, los medicamentos que actúan en los receptores TRPV1 podrían usarse para tratar el dolor neuropático asociado con la esclerosis múltiple , la quimioterapia o la amputación , así como el dolor asociado con la respuesta inflamatoria del tejido dañado, como en la osteoartritis . [26]

Estos fármacos pueden afectar la temperatura corporal ( hipertermia ), lo que supone un reto para su aplicación terapéutica. Por ejemplo, se midió un aumento transitorio de la temperatura (~1 °C durante aproximadamente 40 minutos, volviendo a la línea de base a los 40 minutos) en ratas con la aplicación del antagonista de TRPV1 AMG-9810 . [27] El papel de TRPV1 en la regulación de la temperatura corporal ha surgido en los últimos años. Con base en una serie de antagonistas selectivos de TRPV que causan un leve aumento de la temperatura corporal ( hipertermia ), se propuso que TRPV1 es tónicamente activo in vivo y regula la temperatura corporal [27] al indicarle al cuerpo que se "enfríe". Sin estas señales, el cuerpo se sobrecalienta. Asimismo, esto explica la propensión de la capsaicina (un agonista de TRPV1) a provocar sudoración (es decir: una señal para reducir la temperatura corporal). En un informe reciente, se encontró que los canales TRPV1 tónicamente activos están presentes en las vísceras y mantienen un efecto supresor continuo sobre la temperatura corporal. [28] Recientemente, se propuso que la función predominante de TRPV1 es el mantenimiento de la temperatura corporal. [29] Los experimentos han demostrado que el bloqueo de TRPV1 aumenta la temperatura corporal en múltiples especies, incluidos roedores y humanos, lo que sugiere que TRPV1 está involucrado en el mantenimiento de la temperatura corporal. [27] En 2008, AMG-517 , un antagonista altamente selectivo de TRPV1, fue abandonado de los ensayos clínicos debido a la causa de hipertermia (aumento medio de ~38,3 °C que fue más intenso el día 1 pero se atenuó los días 2 a 7). [30] Otra molécula, SB-705498 , también se evaluó en la clínica, pero no se informó su efecto sobre la temperatura corporal. [31] [32] A medida que aumentamos la comprensión del agonismo específico de la modalidad de TRPV1, parece que las terapias de próxima generación dirigidas a TRPV1 tienen el potencial de eludir la hipertermia. [33] Además, para al menos dos indicaciones o enfoques, esto puede ser un problema secundario. Cuando el enfoque terapéutico (por ejemplo, en analgesia) es la desensibilización mediada por agonistas, los efectos hipertérmicos de los antagonistas pueden no ser relevantes. En segundo lugar, en aplicaciones como el antagonismo de TRPV1 para el tratamiento de afecciones graves como la insuficiencia cardíaca, puede haber un efecto aceptable. compensación con hipertermia leve, aunque no se observó hipertermia en modelos de roedores con insuficiencia cardíaca tratados con BCTC, SB-366791 o AMG-9810. [34] [35] Modificación postraduccional de la proteína TRPV1 por su fosforilaciónes fundamental para su funcionalidad. Los informes publicados por el NIH sugieren que la fosforilación de TRPV1 mediada por Cdk5 es necesaria para la apertura del canal inducida por ligando. [36]

Agonistas

El TRPV1 es activado por numerosos agonistas de fuentes naturales. [37] Los agonistas como la capsaicina y la resiniferatoxina activan el TRPV1 y, tras una aplicación prolongada, hacen que la actividad del TRPV1 disminuya (desensibilización), lo que conduce al alivio del dolor a través de la disminución posterior de la liberación mediada por el TRPV1 de moléculas inflamatorias tras la exposición a estímulos nocivos. Los agonistas se pueden aplicar localmente en la zona dolorida en diversas formas, generalmente como un parche o ungüento. Hay numerosas cremas que contienen capsaicina disponibles sin receta, que contienen bajas concentraciones de capsaicina (0,025 - 0,075%). Se debate si estas preparaciones realmente conducen a la desensibilización del TRPV1; es posible que actúen mediante la contrairritación. Se están realizando ensayos clínicos con nuevas preparaciones que contienen una concentración más alta de capsaicina (hasta un 10%). [38] Recientemente se han puesto a disposición parches de capsaicina al ocho por ciento para uso clínico, con evidencia que demuestra que un tratamiento de 30 minutos puede brindar hasta 3 meses de analgesia al causar la regresión de las neuronas que contienen TRPV1 en la piel. [39] Actualmente, estos tratamientos deben volver a administrarse en un programa regular (aunque poco frecuente) para mantener sus efectos analgésicos.

Ligandos cannabinoides

Los ligandos cannabinoides incluyen: [40]

N-Acilamidas

Las N-acilamidas que activan los receptores cannabimiméticos incluyen: [40]

Metabolitos de ácidos grasos

Se ha demostrado que ciertos metabolitos de ácidos grasos poliinsaturados estimulan las células de una manera dependiente de TRPV1. Los metabolitos del ácido linoleico , incluidos el ácido 13( S )-hidroxi-9Z,11E-octadecadienoico (13(S)-HODE), el ácido 13( R )-hidroxi-9Z,11E-octadecadienoico (13( R )-HODE, el ácido 9( S )-hidroxi-10(E),12(Z)-octadecadienoico (9( S )-HODE), el ácido 9( R )-hidroxi-10(E),12(Z)-octadecadienoico (9( R )-HODE) y sus respectivos análogos ceto, 13-oxoODE y 9-oxoODE (consulte las secciones 13-HODE y 9-HODE en Acciones directas), activan las neuronas periféricas y centrales de detección del dolor del ratón. Los informes no están de acuerdo con las potencias de estos metabolitos; por ejemplo, el más potente, 9( S )-HODE, requiriendo al menos 10 micromoles/litro. [49] o una concentración más fisiológica de 10 nanomoles/litro [50] para activar TRPV1 en neuronas de roedores. La dependencia de TRPV1 de las actividades de estos metabolitos parece reflejar su interacción directa con TPRV1. Aunque son agonistas relativamente débiles de TRPV1 en comparación con la anandamida, [49] se ha propuesto que estos metabolitos de linoleato actúan a través de TRPV1 en la mediación de la percepción del dolor en roedores [50] [51] [52] y causan daño a las células epiteliales de las vías respiratorias y, por lo tanto, contribuyen a la enfermedad del asma [53] en ratones y, por lo tanto, posiblemente en humanos. Ciertos metabolitos del ácido araquidónico , incluidos el ácido 20-hidroxi-5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatetraenoico (véase ácido 20-hidroxieicosatetraenoico ) [54] y el ácido 12( S )-hidroperoxi-5 Z ,8 Z ,10 E ,12 S ,14 Z -eicosatetraenoico (12(S)-HpETE), el ácido 12( S )-hidroxi-5 Z ,8 Z ,10 E ,12 S ,14 Z -eicosatetraenoico (12( S )-HETE (véase 12-HETE ), la hepoxilina A3 (es decir, ácido 8R/S-hidroxi-11,12-oxido-5Z,9E,14Z-eicosatrienoico) y HxB3 (es decir, El ácido 10R/S-hidroxi-11,12-oxido-5Z,8Z,14Z-eicosatrienoico también activa TRPV1 y puede contribuir así a la hiperalgesia táctil y la alodinia (véase Hepoxilina § Percepción del dolor ). [55] [56] [57]

Estudios con ratones, cobayas y tejidos humanos y en cobayas indican que otro metabolito del ácido araquidónico, la prostaglandina E2 , actúa a través de su receptor acoplado a la proteína G prostaglandina EP3 para desencadenar respuestas de tos . Su mecanismo de acción implica la activación y/o sensibilización de los receptores TRPV1 (así como TRPA1 ), presumiblemente por un mecanismo indirecto. El polimorfismo genético en el receptor EP3 (rs11209716 [58] ), se ha asociado con la tos inducida por inhibidores de la ECA en humanos. [59] [60]

La resolvina E1 (RvE1), la RvD2 (ver resolvinas ), la neuroprotectina D1 (NPD1) y la maresina 1 (Mar1) son metabolitos de los ácidos grasos omega 3 , ácido eicosapentaenoico (para RvE1) o ácido docosahexaenoico (para RvD2, NPD1 y Mar1). Estos metabolitos son miembros de la clase de metabolitos de mediadores prorresolutivos especializados (SPM) que funcionan para resolver diversas reacciones y enfermedades inflamatorias en modelos animales y, se propone, en humanos. Estos SPM también amortiguan la percepción del dolor que surge de varias causas basadas en la inflamación en modelos animales. El mecanismo detrás de sus efectos de amortiguación del dolor implica la inhibición de TRPV1, probablemente (al menos en ciertos casos) por un efecto indirecto en el que activan otros receptores ubicados en las neuronas o en la microglia o astrocitos cercanos . Se ha propuesto que los receptores CMKLR1 , GPR32 , FPR2 y NMDA sean los receptores a través de los cuales estos SPM operan para regular negativamente TRPV1 y, por lo tanto, la percepción del dolor. [61] [62] [63] [64] [65]

Conjugados de ácidos grasos

La N-araquidonoil dopamina , un endocannabinoide que se encuentra en el SNC humano, estructuralmente similar a la capsaicina, activa el canal TRPV1 con una CE 50 de aproximadamente 50 nM. [15]

La N-oleil-dopamina, otro agonista endógeno, se une al VR1 humano con una Ki de 36 Nm. [66]

También se ha demostrado que otro endocannabinoide , la anandamida, actúa sobre los receptores TRPV1. [67]

El AM404 , un metabolito activo del paracetamol (también conocido como acetaminofeno), que actúa como inhibidor de la recaptación de anandamida y como inhibidor de la COX , también actúa como un potente agonista de TRPV1. [68]

El cannabinoide cannabidiol biosintetizado por plantas también muestra "activación directa o indirecta" de los receptores TRPV1. [69] [42] TRPV1 se colocaliza con los receptores CB1 y CB2 en neuronas sensoriales y cerebrales respectivamente, y otros cannabinoides vegetales como CBN , CBG , CBC , THCV y CBDV también son agonistas de este canal iónico . [70] [69] También hay evidencia de que los componentes no cannabinoides del metaboloma secundario del Cannabis, como el mirceno, activan TRPV1. [71]

Metabolitos de la vitamina D

Los metabolitos de la vitamina D, calcifediol (25-hidroxi vitamina D o 25OHD) y calcitriol (1,25-hidroxi vitamina D o 1,25OHD), actúan como ligandos endógenos de TRPV1. [72]

Sistema nervioso central

TRPV1 también se expresa en altos niveles en el sistema nervioso central y se ha propuesto como un objetivo para el tratamiento no solo del dolor sino también de otras afecciones como la ansiedad . [73] Además, TRPV1 parece mediar la depresión sináptica a largo plazo (LTD) en el hipocampo . [74] La LTD se ha relacionado con una disminución en la capacidad de crear nuevos recuerdos, a diferencia de su potenciación a largo plazo opuesta (LTP), que ayuda en la formación de la memoria. Un patrón dinámico de LTD y LTP que ocurre en muchas sinapsis proporciona un código para la formación de la memoria. La depresión a largo plazo y la poda posterior de sinapsis con actividad reducida es un aspecto importante de la formación de la memoria. En cortes de cerebro de rata, la activación de TRPV1 con calor o capsaicina indujo LTD mientras que la capsazepina bloqueó la capacidad de la capsaicina para inducir LTD. [74] En el tronco encefálico (núcleo del tracto solitario), TRPV1 controla la liberación espontánea y asincrónica de glutamato de las aferencias viscerales craneales no mielinizadas: procesos de liberación que son activos a temperaturas normales y, por lo tanto, bastante distintos de las respuestas de TRPV1 en el calor doloroso. [75] Por lo tanto, puede haber potencial terapéutico en la modulación de TRPV1 en el sistema nervioso central, tal vez como un tratamiento para la epilepsia (TRPV1 ya es un objetivo en el sistema nervioso periférico para el alivio del dolor).

Interacciones

Se ha demostrado que TRPV1 interactúa con:

Descubrimiento

Se sabía que las neuronas del ganglio de la raíz dorsal (DRG) de los mamíferos expresaban un canal iónico sensible al calor que podía ser activado por la capsaicina. [79] Por lo tanto, el grupo de investigación de David Julius creó una biblioteca de ADNc de genes expresados ​​en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal , expresó los clones en células HEK 293 y buscó células que respondieran a la capsaicina con entrada de calcio (que las HEK-293 normalmente no hacen). Después de varias rondas de cribado y división de la biblioteca, finalmente se identificó un solo clon que codificaba el canal TRPV1 en 1997. [5] Fue el primer canal TRPV en ser identificado. Julius recibió el premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2021 por su descubrimiento.

Véase también

Referencias

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