Maresin 1 ( MaR1 o 7 R ,14 S -dihidroxi-4 Z ,8 E ,10 E ,12 Z ,16 Z ,19 Z -ácido docosahexaenoico ) es un mediador de la resolución de la inflamación derivado de macrófagos acuñado a partir del mediador de macrófagos in res oliendo en llamas. La maresina 1, y las maresinas definidas más recientemente, son metabolitos derivados de la 12-lipoxigenasa del ácido graso omega-3 , ácido docosahexaenoico (DHA), que posee potentes propiedades antiinflamatorias, pro-resolutivas, protectoras y pro-curativas similares a una variedad de otros miembros de la clase de mediadores proresolución especializados (SPM) de metabolitos de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA). Los SPM son metabolitos dihidroxi, trihidroxi y epoxi -hidroxi de PUFA de cadena larga elaborados por ciertas enzimas dioxigenasas , a saber, ciclooxigenasas y lipoxigenasas . Además de las maresinas, esta clase de mediadores incluye: los metabolitos de la lipoxina A 4 y B 4 derivados de la 15-lipoxigenasa (es decir, ALOX15 y/o posiblemente ALOX15B ) del ácido graso omega 6 , el ácido araquidónico ; los metabolitos de la serie Resolvin E derivados de la ciclooxigenasa 2 del ácido graso omega 3, el ácido eicosapentaenoico ; ciertos metabolitos de DHA de la serie Resolvin D derivados de 15-lipoxigenasa ; ciertas otras protecciones D1 derivadas de 15-lipoxigenasa y metabolitos relacionados de DHA; y los metabolitos Resolvin D n-3DPA derivados de la 15-lipoxigenasa, definidos más recientemente y, por lo tanto, menos estudiados, del ácido graso omega-3, el ácido n-3 docosapentaenoico (n-3 DPA o ácido clupanodónico), el Resolvin T derivado de la ciclooxigenasa 2. metabolitos de este ácido clupanodónico y los productos derivados de la 15-lipoxigenasa de la amida de ácido graso N-acetilado del metabolito DHA, docosahexaenoiletanolamida (ver resolvinas ). [1] [2] [3] [4] [5]
MaR1 se definió por primera vez como un producto de DHA formado por cultivos de macrófagos derivados de monocitos humanos . [4] Los estudios implican la siguiente vía en su formación: la 12-lipoxigenasa convierte el DHA en su intermedio 14-hidroxiperoxi, 14( S )-hidroperoxi-4 Z ,7 Z ,10 Z ,12 E ,16 Z ,19 Z -DHA (14-HpDHA); El 14-HpDHA se convierte enzimáticamente en su derivado epoxi 13( S ),14( S ) , denominado 13( S ),14( S )-epoxi-maresina, que luego se hidroliza enzimáticamente a Mar1. Los subproductos de este metabolismo incluyen la reducción de 14-HpDHA a su contraparte hidroxilo, 14( S )-hidroxi-4 Z ,7 Z ,10 Z ,12 E ,16 Z ,19 Z -DHA (14-HDPA); la conversión dependiente de 5-lipoxigenasa de 14-HpDHA y/o 14-HDHA a 7( S ),14( S )-dihidroxi-4Z , 8E , 10Z , 12E , 15Z , 19Z - DHA; y la hidrólisis no enzimática de 14-HpDHA a productos 7( S / R ),14( S )-DHA y 13( S / R )-DHA. [6] Al mismo tiempo, los macrófagos también convierten el DHA en ácido 13( R ),14( S )-dihidroxi-4 Z ,7 Z ,9 E ,11 E ,16 Z ,19 Z -docosapentaenoico, es decir, maresina 2 (MaR2). . [7] La medición de 17-HDHA en los tejidos se utiliza como marcador del nivel de activación de la vía productora de maresina. [5]
Las maresinas se han detectado principalmente como productos elaborados por tipos de células monocitos-macrófagos. MaR1 se ha identificado en el líquido sinovial extraído de las articulaciones de pacientes con artritis reumatoide . [8] En un modelo murino de síndrome de dificultad respiratoria aguda , se detectó producción de MaR1; su generación pareció reflejar una interacción entre las plaquetas sanguíneas y los neutrófilos en la que las plaquetas ricas en 12-lipoxigenasa generaron 13 ( S ), 14 ( S ) -epoxi-maresina que luego pasó a los neutrófilos que hidrolizaron la epoxi maresina a MaR1. [9] Los gusanos planaria metabolizan el DHA a Mar1 durante la fase de curación de una lesión tisular inducida experimentalmente. [10]
Los estudios sugieren que las maresinas participan en la resolución de reacciones inflamatorias y alérgicas, en la cicatrización de heridas y en la disminución del dolor neuropático.
Mar1 mejora la absorción (es decir, estimula la eferocitosis ) de neutrófilos humanos apoptóticos por parte de macrófagos humanos, estimula la fagocitosis de macrófagos y limita la infiltración de neutrófilos en el peritoneo inflamado de ratones. [8] [6] En un modelo murino de síndrome de dificultad respiratoria aguda , la generación de MaR1 se detectó de manera regulada temporalmente y la producción temprana de MaR1 dependía de las interacciones plaquetas-neutrófilos; El MaR1 intravascular protegió los órganos, lo que provocó una disminución de los neutrófilos pulmonares, edema, hipoxia tisular y mediadores proflogísticos. [9]
En un modelo murino de reacción alérgica pulmonar autolimitada, MaR1 redujo la inflamación pulmonar. Parecía actuar, al menos en parte, aumentando la generación de células T reguladoras que interactuaban con las células linfoides innatas del grupo 2 (es decir, linfocitos de células T auxiliares, ver células linfoides innatas#GroupILC ) para suprimir notablemente la producción de dos citocinas , la interleucina-5. e Interleucina-13 , implicada en la mediación de reacciones alérgicas. [10] [11] MaR1 aceleró la regeneración de tejido en gusanos planarios lesionados experimentalmente . En particular, aumenta la tasa de reaparición de cabezas en gusanos decapitados. [12] Y MaR1 redujo el dolor neuropático en un modelo de ratón al inhibir un canal iónico neuronal , TRPV1 , y así bloquear las corrientes internas inducidas por la capsaicina y la excitación neuronal. [8] [6]
Mar2 posee al menos algunas de las actividades atribuidas a MaR1. Mejora la fagocitosis de partículas de macrófagos humanos y la eferocitosis de neutrófilos humanos apoptóticos y reduce la infiltración de neutrófilos en el peritoneo inflamado de ratones. [7] Sus potencias para producir estas respuestas son similares a las de MaR1.
La 13( S ),14( S )-epoxi-maresina inhibe la producción del metabolito del ácido araquidónico , leucotrieno B4 (LTB 4 ), al inactivar directamente la enzima leucotrieno-A4 hidrolasa , que convierte el precursor de LTB 4 , el leucotrieno A4 . a LTB4 ; este efecto puede contribuir a la resolución de las respuestas inflamatorias al reducir la producción del mediador proinflamatorio, LTB 4 . [6]
Los estudios encuentran que las maresinas inhiben ciertas funciones proinflamatorias en los neutrófilos y macrófagos humanos in vitro, que MaR1 y Mar2 reducen la entrada de neutrófilos sanguíneos al peritoneo inflamado en un modelo de ratón, y que Mar1 promueve la resolución de la inflamación pulmonar alérgica en un modelo de ratón, así como la curación de heridas en el modelo de gusano planaria. Estos estudios aún no se han traducido a la fisiología o patología humana. Se observa que MaR1 es detectable en el líquido sinovial de pacientes con artritis reumatoide. [8] También se observa que los macrófagos derivados del cultivo de monocitos aislados de la sangre de pacientes con periodontitis agresiva localizada tienen niveles reducidos de 12-lipoxigenasa y MaR1, así como una fagocitosis reducida y la destrucción de las bacterias periodontales patógenas, Porphyromonas gingivalis y Aggregatibacter. actinomycetemcomitans ; estos últimos defectos funcionales mejoraron al tratar las células con MaR1. [5] MaR1 también redujo la inflamación en un modelo de ratón con esclerosis múltiple. [13]
Se necesitan más estudios para determinar si las maresinas desempeñan un papel funcional en la resolución de la inflamación, la promoción de la cicatrización de heridas o la limitación del dolor neuropático y/o si las maresinas o sus análogos resistentes al metabolismo son clínicamente útiles en el tratamiento de estas últimas afecciones.