Según Roger de Wendover, Ine la fundó en el año 727 d. C.[1] Incluía un albergue y una capilla dedicada a Santa María.En 1475 el Papa Sixto IV ordenó unir la iglesia al cercano Hospital del Espíritu Santo para expósitos (que había construido el Papa Inocencio III y cuya historia se relata en pinturas murales en la sacristía de la iglesia) y le dio un campanario.En la parte media superior hay una ventana circular, y encima está el escudo de armas del Papa Sixto V.Las inscripciones encontradas en Santo Spirito in Sassia, una valiosa fuente que ilustra la historia de la iglesia, han sido recopiladas y publicadas por Vincenzo Forcella.La primera capilla a la derecha en el ábside, tiene un fresco de Pentecostés del florentino Jacopo Zucchi y su hermano.
