Las enzimas radicales SAM son una superfamilia de enzimas que utilizan un grupo [4Fe-4S] + para escindir reductivamente S -adenosil- L -metionina (SAM) para generar un radical , generalmente un radical 5′-desoxiadenosilo (5'-dAdo), como intermediario crítico. [1] [2] Estas enzimas utilizan este radical intermedio [3] para realizar diversas transformaciones, a menudo para funcionalizar enlaces CH inactivados. Las enzimas radicales SAM participan en la biosíntesis de cofactores , activación enzimática, modificación de péptidos , modificaciones postranscripcionales y postraduccionales , formación de grupos de metaloproteínas , modificación de ARNt , metabolismo de lípidos, biosíntesis de antibióticos y productos naturales, etc. La gran mayoría de las enzimas radicales SAM conocidas pertenecen a la superfamilia radical SAM, [4] [5] y tienen un motivo rico en cisteína que coincide o se parece a CxxxCxxC. Las enzimas radicales SAM comprenden la superfamilia más grande de enzimas que contienen metales. [6]
Historia y mecanismo
Hasta 2001, se han identificado 645 enzimas SAM radicales únicas de 126 especies en los tres dominios de la vida. [4] Según las bases de datos EFI y SFLD, se prevé que más de 220.000 enzimas radicales SAM estén involucradas en 85 tipos de transformaciones bioquímicas. [7]
El mecanismo de estas reacciones implica la transferencia de un grupo metilo o adenosilo del azufre al hierro. El complejo organoférrico resultante libera posteriormente el radical orgánico. El último paso recuerda el comportamiento de las adenosil y metil cobalaminas . [8]
Nomenclatura
Todas las enzimas, incluida la superfamilia radical SAM, siguen una guía sencilla para la denominación sistemática. La denominación sistemática de enzimas permite un proceso de denominación uniforme que todos los científicos reconocen para comprender la función correspondiente. La primera palabra del nombre de la enzima suele mostrar el sustrato de la enzima. La posición de la reacción en el sustrato también estará en la parte inicial del nombre. Por último, la clase de enzima se describirá en la otra mitad del nombre, que terminará en el sufijo -asa. La clase de una enzima describirá lo que la enzima hace o cambia en el sustrato. Por ejemplo, una ligasa combina dos moléculas para formar un nuevo enlace. [9]
Superposición de tres dominios centrales SAM radicales. Se muestran vistas laterales de las enzimas radicales SAM BioB (PDB: 1R30), MoaA (PDB: 1TV8) y phTYW1 (PDB: 2YX0) por delante y por detrás. Este pliegue central consta de seis motivos β/α dispuestos de forma similar al barril TIM y es responsable de la generación de radicales. [10] Las hojas β están coloreadas en amarillo y las hélices α se muestran en cian.
Clasificación de reacciones
Se mencionarán enzimas representativas para cada clase. Frey et al . resumen las enzimas radicales SAM y sus mecanismos conocidos antes de 2008 . [5] Desde 2015, se encuentran disponibles artículos de revisión adicionales sobre enzimas SAM radicales, que incluyen:
Avances recientes en enzimología radical SAM: nuevas estructuras y mecanismos: [11]
Enzimas radicales S-adenosilmetionina: [1]
Enzimas radicales S-adenosilmetionina (SAM) en la biosíntesis de cofactores: un tesoro de reacciones complejas de reordenamiento de radicales orgánicos: [12]
Arquitecturas moleculares y funciones de enzimas radicales y sus proteínas (re)activadoras: [13]
Enzimas radicales SAM en la biosíntesis de RiPP . [14]
Enzimas radicales SAM con un dominio de unión a vitamina B 12 (cobalamina). [15]
Metilación del carbono
Las radicales SAM metilasas/metiltransferasas son uno de los subgrupos más grandes pero diversos y son capaces de metilar una amplia gama de centros de carbono y fósforo no reactivos. Estas enzimas se dividen en tres clases (Clase A, B y C) con mecanismos de metilación representativos. La característica compartida es el uso de SAM, dividido en dos funciones distintas: una como fuente de un donante de grupo metilo y la segunda como fuente de radical 5'-dAdo. [16] [17] Se ha propuesto otra clase (clase D), pero recientemente se demostró que estaba asignada incorrectamente. [18]
Subfamilia clase A
Las enzimas de clase A metilan residuos de adenosina específicos en ARNr y/o ARNt. [19] [20] En otras palabras, son enzimas SAM radicales modificadoras de bases de ARN.
Las mejor caracterizadas desde el punto de vista mecánico son las enzimas RlmN y Cfr. Ambas enzimas metilan el sustrato añadiendo un fragmento de metileno procedente de la molécula SAM. [17] [21] Por lo tanto, RlmN y Cfr se consideran metil sintasas en lugar de metiltransferasas.
Estructura de una enzima SAM radical dependiente de B 12 (PDB:7QBS)
Subfamilia clase B
Las enzimas de clase B son las más grandes y versátiles y pueden metilar una amplia gama de centros de carbono y fósforo. [20]
Estas enzimas requieren un cofactor de cobalamina ( vitamina B12 ) como portador intermedio del grupo metilo para transferir un grupo metilo de SAM al sustrato. [19]
Una enzima representativa bien investigada es la TsrM, que participa en la metilación del triptófano en la biosíntesis de tiostreptona . [22]
Subfamilia clase C
Se informa que las enzimas de clase C desempeñan funciones en la biosíntesis de productos naturales complejos y metabolitos secundarios. Estas enzimas metilan sustratos heteroaromáticos [19] [20] y son independientes de la cobalamina. [23]
Estas enzimas contienen el motivo radical SAM y exhiben una sorprendente similitud de secuencia con la coproporirinógeno III oxidasa (HemN), una enzima radical SAM involucrada en la biosíntesis del hemo [17] [20].
Recientemente, se ha informado de una investigación mecanística detallada sobre dos importantes metilasas SAM radicales de clase C:
Se sugiere que Jaw5 sea responsable de las modificaciones del ciclopropano . [25]
Metiltiolación de ARNt
Las metiltiotransferasas pertenecen a un subconjunto de enzimas SAM radicales que contienen dos grupos [4Fe-4S] + y un dominio SAM radical. Las metiltiotransferasas desempeñan un papel importante en la catalización de la metiltiolación en nucleótidos o anticodones de ARNt a través de un mecanismo redox. Se cree que la modificación de la tiolación mantiene la eficiencia y la fidelidad de la traducción. [11] [26] [27] [28]
MiaB y RimO son prototipos bacterianos y bien caracterizados de metiltiotransferasas modificadoras de ARNt
MiaB introduce un grupo metiltio a los derivados A37 isopentenilados en el ARNt de S. Typhimurium y E. coli utilizando una molécula SAM para generar el radical 5'-dAdo para activar el sustrato y un segundo SAM para donar un átomo de azufre al sustrato. [29] [30]
"RimO es responsable de la modificación postraduccional de Asp88 de la proteína ribosómica S12 en E. coli" . [31] [32] Una estructura cristalina determinada recientemente arroja luz sobre la acción mecanicista de RimO. La enzima cataliza la formación de puentes de pentasulfuro que unen dos grupos de Fe-S para permitir la inserción de azufre en el sustrato. [33]
eMtaB es la metiltiotransferasa designada en células eucariotas y arqueas. eMtaB cataliza la metiltiolación del ARNt en la posición 37 de N6-treonilcarbamoiladenosina. [34] Se ha informado que YqeV, un homólogo bacteriano de eMtaB, funciona de manera similar a MiaB y RimO. [34]
Inserción de azufre en enlaces CH no reactivos.
Las azufretransferasas son un pequeño subconjunto de enzimas SAM radicales. Dos ejemplos bien conocidos son BioB y LipA, que son responsables independientemente de la síntesis de biotina y del metabolismo del ácido lipoico, respectivamente. [1]
BioB o biotina sintasa es una enzima SAM radical que emplea un centro [4Fe-4S] para tiolar la detiobitina, convirtiéndola así en biotina o también conocida como vitamina B7. La vitamina B7 es un cofactor utilizado en reacciones de carboxilación , descarboxilación y transcarboxilación en muchos organismos. [1]
LipA o lipoil sintasa es una radical SAM sulfurtransferasa que utiliza dos grupos [4Fe-4S] para catalizar el paso final en la biosíntesis del ácido lipoico. [1]
Inserción de carbono
La nitrógenoasa es una metalozima con función esencial en la reacción biológica de fijación de nitrógeno . El grupo M ([MoFe 7 S 9 C-homocitrato]) y el grupo P ([Fe 8 S 7 ]) son metaloclusters muy singulares presentes en la nitrogenasa. La nitrogenasa mejor estudiada hasta la fecha es la Mo nitrogenasa con grupos M y P que desempeñan funciones importantes en la reducción de sustrato. [35] El sitio activo de la Mo nitrogenasa es el grupo M, un grupo de metal-azufre que contiene un carburo en su núcleo. Dentro de la biosíntesis del grupo M, se ha reconocido que la enzima radical SAM NifB cataliza una reacción de inserción de carbono, lo que lleva a la formación de un precursor del grupo M libre de Mo/homocitrato. [36]
Descarboxilación oxidativa anaeróbica
Un ejemplo bien estudiado es HemN. HemN o coproporfirinógeno III oxidasa anaeróbica es una enzima radical SAM que cataliza la descarboxilación oxidativa del coproporfirinógeno III a protoporfirinógeno IX, un intermediario importante en la biosíntesis del hemo. Un estudio publicado recientemente muestra evidencia que respalda que HemN utiliza dos moléculas SAM para mediar en la transferencia de hidrógeno mediada por radicales para la descarboxilación secuencial de los dos grupos propionato del coproporfirinógeno III. [37]
Recientemente se ha informado que el archaen reductor de sulfato hipertermófilo Archaeoglobus fulgidus permite la oxidación anaeróbica de n -alcanos de cadena larga. [38] Se informa que PflD es responsable de la capacidad de A. fulgidus para crecer en una amplia gama de carbonos insaturados y ácidos grasos. Aún se está realizando una caracterización bioquímica y mecanística detallada de PflD, pero los datos preliminares sugieren que PflD puede ser una enzima SAM radical.
Modificación postraduccional de proteínas.
Las sulfatasas dependientes de formilglicina [39] requieren la modificación postraduccional crítica de un residuo de cisteína [40] o serina [41] [42] del sitio activo en una Cα-formilglicina. [43] Una enzima SAM radical llamada anSME [44] [42] cataliza esta modificación postraduccional de una manera independiente del oxígeno. [41]
Formación de radicales proteicos
Las enzimas activadoras de enzimas radicales glicilo (GRE-AE) son un subconjunto de radicales SAM que pueden albergar un radical glicilo estable y catalíticamente esencial en su estado activo. La química subyacente se considera la más simple de la superfamilia radical SAM, siendo la abstracción del átomo de H por el radical 5'-dAdo el producto de la reacción. [1] Algunos ejemplos incluyen:
La enzima activadora de piruvato formiato-liasa (PFL-AE) cataliza la activación de PFL, una enzima central en el metabolismo anaeróbico de la glucosa en microbios. [1]
Las enzimas radicales SAM que pueden catalizar péptidos reticulados con tioéter de azufre a carbono alfa (sactipeptidos) son importantes para generar una clase esencial de péptido con importantes propiedades antibacterianas. [45] [46] Estos péptidos pertenecen a la clase emergente de péptidos sintetizados ribosomalmente y modificados postraduccionalmente (RiPP). [7]
Otro subconjunto importante de enzimas SAM radicales modificadoras de péptidos son las enzimas portadoras de dominios SPASM/Twitch. Las enzimas SPASM/Twitch llevan una extensión C-terminal funcionalizada para la unión de dos grupos [4Fe-4S], especialmente importante en modificaciones postraduccionales de péptidos. [47] [48] [49] [7]
Los siguientes ejemplos son enzimas representativas que pueden catalizar modificaciones de péptidos para generar cofactores o productos naturales específicos.
QhpD en el procesamiento postraduccional de la quinohemoproteína amina deshidrogenasa [60]
RumMC2 en la biosíntesis de ruminococina C [45] [61]
Epimerización
Las epimerasas radicales SAM son responsables de la introducción regioselectiva de D-aminoácidos en los RiPP. [56] Se han descrito detalladamente dos enzimas bien conocidas en las vías biosintéticas de RiPP. [7] Un estudio estructural reciente ha revelado que las epimerasas peptídicas radicales SAM utilizan un residuo de cisteína crítico para devolver un átomo de H al residuo epimerizado, además de características únicas para la interacción RiPP . [57]
Se han descrito detalladamente dos enzimas bien conocidas en las vías biosintéticas de RiPP. [7]
PoyD instala numerosos estereocentros D en la enzima PoyA para, en última instancia, ayudar a facilitar la biosíntesis de politeonamida. [52] La politeoamida es un potente agente citotóxico natural que forma poros en las membranas. [62] Esta citotoxina peptídica es producida naturalmente por bacterias no cultivadas que existen como simbiontes en una esponja marina. [63]
"La epimerasa YydG (EpeE) modifica dos posiciones de aminoácidos en YydF en Bacillus subtilis grampositivo" . [7] [56] [57] Un estudio reciente ha informado que el YydF agregado extrínsecamente media la disipación posterior del potencial de membrana a través de la permeabilización de la membrana, lo que resulta en la muerte del organismo. [55] La estructura de esta enzima también demostró ser única entre las enzimas modificadoras de RiPP. [57]
Reordenamientos complejos del esqueleto de carbono
Se ha demostrado que otro subconjunto de la superfamilia radical SAM cataliza reordenamientos del esqueleto de carbono, especialmente en las áreas de reparación del ADN y biosíntesis de cofactores.
El fotoproducto lisasa de esporas de ADN (SPL) es un SAM radical que puede reparar los dímeros de timina del ADN (producto de esporas, SP) causados por la radiación UV. [64] A pesar de las incógnitas y controversias restantes que involucran la reacción catalizada por SPL, es seguro que SPL utiliza SAM como cofactor para generar el radical 5'-dAdo para revertir SP a dos residuos de timina. [65] [11] [66] [67] [68]
HydG es un radical SAM responsable de generar ligandos CO y CN − en la [Fe-Fe]-hidrogenasa (HydA) en varias bacterias anaeróbicas. [11]
Un estudio reciente ha informado sobre una nueva enzima radical SAM con actividad liasa intrínseca que es capaz de catalizar la reacción de transferencia de lisina, generando ARNt que contienen arqueosina específicos de arqueas. [69]
La viperina es una enzima SAM radical estimulada por interferón que convierte CTP en ddhCTP (3ʹ-desoxi-3′,4ʹdidehidro-CTP), que es un terminador de cadena para RdRps viral y, por lo tanto, un compuesto antiviral natural. [70]
Consideraciones clínicas
Se ha demostrado que la deficiencia de ARNt metiltiotransferasa eMtaB humana es responsable de la síntesis anormal de insulina y la predisposición a la diabetes tipo 2 . [71]
Se ha informado que las mutaciones en la GTP ciclasa MoaA humana conducen a una deficiencia del cofactor de molibdeno, una enfermedad generalmente mortal acompañada de síntomas neurológicos graves. [72]
Las mutaciones en la enzima modificadora de ARNt de wybutosina humana Tyw1 promueven la infección por retrovirus . [73]
Las alteraciones en la enzima modificadora del ARNt humano Elp3 provocan la progresión hacia la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). [73]
Se ha demostrado que las mutaciones en el antiviral humano RSAD1 están asociadas con enfermedades cardíacas congénitas. [73]
Las mutaciones en la metiltiotransferasa humana MiaB están relacionadas con funciones cardíacas y respiratorias deterioradas. [73]
Aplicaciones terapéuticas
Los microbios se han utilizado ampliamente para el descubrimiento de nuevos antibióticos. Sin embargo, en las últimas décadas ha surgido una creciente preocupación pública por los patógenos resistentes a múltiples fármacos. Por lo tanto, los antibióticos novedosos o recientemente desarrollados tienen una gran demanda. Los péptidos sintetizados ribosomalmente y modificados postraduccionalmente (RiPP) están recibiendo más atención como un grupo importante y más nuevo de antibióticos gracias a que tienen un espectro de actividad muy estrecho, lo que puede beneficiar a los pacientes, ya que sus efectos secundarios serán menores que los del amplio espectro. antibióticos. [74] [75] A continuación se muestran algunos ejemplos de enzimas SAM radicales que han demostrado ser objetivos prometedores para el desarrollo de antibióticos y antivirales.
Se informa que la inhibición de la enzima radical SAM MnqE en la biosíntesis de menaoquinona es una estrategia antibacteriana eficaz contra H. pylori . [76]
Recientemente se ha descubierto que la enzima radical SAM BlsE es una enzima central en la vía biosintética de la blasticidina S. La blasticidina S producida por Streptomyces griseochromogenes exhibe una fuerte actividad inhibidora contra el añublo del arroz causado por Pyricularia oryzae Cavara. Este compuesto inhibe específicamente la síntesis de proteínas tanto en procariotas como en eucariotas mediante la inhibición de la formación de enlaces peptídicos en la maquinaria de los ribosomas. [77]
También se ha informado recientemente que una nueva enzima SAM radical fúngica facilita las rutas biocatalíticas para la síntesis de 3'-desoxi nucleótidos/nucleósidos. Los 3'desoxinucleótidos son una clase importante de fármacos ya que interfieren con el metabolismo de los nucleótidos y su incorporación al ADN o ARN finaliza la división y replicación celular. Esta actividad explica por qué este compuesto es un grupo esencial de fármacos antivirales, antibacterianos o anticancerígenos. [78]
Ejemplos
Ejemplos de enzimas radicales SAM que se encuentran dentro de la superfamilia radical SAM incluyen:
ThiH - biosíntesis de fosfato de tiazol (biosíntesis de cofactor - tiamina )
TrnC - biosíntesis de turicina
TrnD - biosíntesis de turicina
TsrT - triptófano 2-C-metiltransferasa (modificación de aminoácidos - biosíntesis de antibióticos)
TYW1 - 4-desmetilwyosina sintasa ( modificación de ARNt )
YqeV - ARNt metiltiotransferasa ( modificación de ARNt )
No canónico
Además, se han descrito varias enzimas SAM radicales no canónicas. Estos no pueden ser reconocidos por el modelo PF04055 oculto de Markov de Pfam , pero aún usan tres residuos de Cys como ligandos a un grupo 4Fe4S y producen un radical a partir de S-adenosilmetionina. Éstas incluyen
ThiC (PF01964) - proteína de biosíntesis de tiamina ThiC (biosíntesis de cofactor - tiamina) (residuos de Cys cerca del extremo C terminal) [81]
Dph2 (PF01866) - enzima de biosíntesis de diftamida Dph2 (modificación de proteínas - diftamida en el factor de alargamiento de la traducción 2) (nótese la producción de radicales diferentes, un radical 3-amino-3-carboxipropilo) [82]
PhnJ (PF06007): proteína del metabolismo del fosfonato PhnJ ( escisión del enlace fosfonato CP ) [83]
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enlaces externos
Lista de reacciones de la base de datos de enlace de función estructural (SFLD)
