Nosiheptide es un antibiótico tiopeptídico producido por la bacteria Streptomyces actuosus . [1] [2] [3]
El nosiheptide se clasifica, junto con varios otros, como un tiopéptido de la serie e caracterizado por un heterociclo de 6 miembros que contiene nitrógeno en una forma sustituida 2,3,5,6 central para múltiples azoles (o azolinas) y deshidroaminoácidos junto con un núcleo macrocíclico. El nosiheptide está construido únicamente de aminoácidos proteinogénicos y tiene origen ribosómico , lo que lo convierte en un miembro de la familia de péptidos sintetizados ribosómicamente y modificados postraduccionalmente de productos naturales. [1] [2] [4] [5] Los tiopéptidos como el nosiheptide tienen una potente actividad contra varios patógenos bacterianos , principalmente grampositivos , incluidos Staphylococcus aureus resistente a la meticilina , Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina y enterococos resistentes a la vancomicina . [2] [6]
El nosiheptide consta de 5 anillos de tiazol , una fracción central de piridina tetrasustituida y un macrociclo bicíclico , que incluye un aminoácido modificado (del triptófano ) externo al péptido inicial traducido del gen que lo codifica. [1] [2] [3] [4] [5] [7] Se utiliza como aditivo alimentario en el crecimiento de aves de corral y cerdos para promover el crecimiento y la salud general, aunque no se ha aplicado en medicamentos humanos debido a la baja solubilidad en agua y la mala reabsorción del tracto gastrointestinal . [3] [5] El mecanismo de acción del nosiheptide y otros tiopéptidos se deriva de la unión estrecha en la subunidad ribosómica 50S y de la inhibición de las actividades de los factores de elongación, lo que impide la síntesis de proteínas . [3] [8]
Se ha demostrado que todas las fracciones de la cadena principal peptidílica de nosiheptide se originan exclusivamente a partir de aminoácidos proteinogénicos. Los motivos estructurales incluyen deshidroaminoácidos de los residuos de serina o treonina que experimentan una eliminación antihidratante de agua, tiazoles de residuos de cisteína con ciclodeshidratación seguida de desoxigenación y la hidroxipiridina central producida por ciclización entre dos ácidos deshidroalanínicos con incorporación de un grupo carbonilo adyacente. [2]
La biosíntesis de nosiheptide comienza con la traducción de un péptido precursor de 50 aminoácidos que consiste en un péptido líder de 37 aminoácidos fusionado a un péptido estructural de 13 aminoácidos (SCTTCECCSCSS), que coincide con la estructura principal de nosiheptide, excepto el residuo de serina C-terminal que se escinde parcialmente en la maduración del producto final. [2] [4] [7] A continuación, se producen ciclizaciones entre 5 de los residuos de cisteína en la secuencia estructural y el carbonilo anterior en el aminoácido adyacente para formar anillos de tiazol después de la oxidación. [4] [6] Luego, varios residuos de aminoácidos experimentan la eliminación de agua para producir deshidroaminoácidos, y el primer macrociclo se construye por ciclización de dos de estos residuos de deshidroaminoácidos. Esta ciclización incluye una reacción de tipo Diels-Alder , deshidratación y eliminación del péptido líder. [1] [4] Una fracción de ácido indólico modificada a partir de L-triptófano se liga luego al residuo de cisteína no modificado a través de un enlace tioéster . Después de la metilación y oxidación del indol, se forma el segundo macrociclo por reacción del grupo hidroxilo del indol con el grupo carboxilo libre del residuo de glutamato cercano . El péptido bicíclico ahora fusionado sufre varias oxidaciones y una escisión parcial del residuo de deshidroalanina C-terminal para dar el nosiheptido maduro. [2] [9]
La traducción y modificación del péptido precursor se lleva a cabo por varias enzimas codificadas en un grupo de genes localizado que contiene 14 genes estructurales y 1 gen regulador. [2] Uno de estos genes codifica el péptido y los demás son responsables de las modificaciones postraduccionales. [ cita requerida ]
La primera síntesis total fue publicada por Wojtas et al. en 2016. [10] Se logró mediante el ensamblaje de un precursor lineal completamente funcionalizado seguido de macrociclizaciones consecutivas. Las características clave son una macrotiolactonización crítica y una estrategia de desprotección suave para el núcleo de 3-hidroxipiridina. El producto natural fue idéntico al material auténtico aislado en términos de datos espectrales y actividad antibiótica. [10]