La tiostreptona fue descubierta por Donovick et al., quienes describieron sus propiedades antibacterianas en 1955. [3] Dorothy Crowfoot Hodgkin resolvió la estructura de la tiostreptona en 1970. [4]
A principios de 1978, Bycroft y Gowland [5]
propusieron la biosíntesis de la tiostreptona, que todavía no estaba clara hasta 2009. Varios estudios de biosíntesis de tiopéptidos [6] [7] [8] [9] se han publicado contemporáneamente en 2009 y dos de ellos (Liao et al. y Kelly et al. ) incluyeron la biosíntesis similar de la tiostreptona: se sintetiza ribosomalmente a partir de genes biosintéticos de tiostreptona (genes tsr) y se necesita modificación postraduccional. [ cita requerida ]
KC Nicolaou y col. completaron una síntesis total de tiostreptona en 2004. [10] [11]
Aplicaciones
La tioestreptona se ha utilizado en medicina veterinaria para tratar la mastitis causada por organismos gramnegativos y en trastornos dermatológicos. Se utiliza principalmente en ungüentos complejos que contienen neomicina , nistatina , tioestreptona y esteroides tópicos . También es activa contra bacterias grampositivas. Cabe destacar que los ungüentos para uso humano contienen neomicina , nistatina y esteroides tópicos , pero no tioestreptona. [ cita requerida ]
En 2008 se informó que el tiostreptón exhibe actividad contra las células de cáncer de mama al atacar el factor de transcripción forkhead box M1 ( FOXM1 ), [12] también en 2011. [13]
También se ha demostrado que evita la resistencia adquirida al cisplatino en células de cáncer de mama en condiciones in vitro . [14]
La tiostreptona se utiliza en biología molecular como reactivo para la selección tanto positiva como negativa de genes implicados en el metabolismo de nucleótidos. [ cita requerida ]
El tiostreptón también ha demostrado ser prometedor en el tratamiento de la osteoporosis en modelos animales porque puede inhibir células precursoras de osteoclastos inusuales. [15]
El antibiótico tiostrepton fue identificado como un agente de reversión de la resistencia a la insulina . La validación posterior en músculo de ratón resistente a la insulina ex vivo y en miotubos resistentes a la insulina inducidos por palmitato demostró una potente restauración de la acción de la insulina, posiblemente a través de la regulación positiva de la glucólisis debido a la atenuación de la fosforilación oxidativa mitocondrial por tiostrepton. [16]
Efectos de la tioestreptona sobre la respuesta estricta
La tiostreptona se une a la proteína L11 de la subunidad ribosomal grande. Las mutaciones en esta proteína confieren resistencia a este metabolito [17] . La proteína L11 también es esencial para regular la proteína RelA [18] y activar la síntesis de la alarmona celular (p)ppGpp, que, a su vez, desencadena la respuesta rigurosa y la síntesis de antibióticos. Además, las sustituciones de aminoácidos en la proteína L11 que confieren resistencia a la tiostreptona también inhiben la respuesta rigurosa en cepas pertenecientes al género Streptomyces [19] . Se ha observado un mecanismo similar en Neisseria gonorrhoeae , donde la tiostreptona reduce la síntesis de (p)ppGpp, inhibiendo la activación de la persistencia [20] . La persistencia es un mecanismo que permite a las bacterias sobrevivir a los tratamientos con antibióticos y otros factores estresantes al permitir que una subpoblación de bacterias se vuelva metabólicamente inactiva.
Biosíntesis
Hay un total de 21 genes (tsrA~tsrU) en el grupo de genes biosintéticos. El precursor de la tioestreptona contiene 58 aminoácidos en la cadena peptídica, que incluye un péptido líder (LP) de 41 aa y un péptido estructural (IASASCTTCICTCSCSS) de 17 aa. Una vez sintetizado el precursor, la ciclodeshidratasa tsrO y la deshidrogenasa tsrM catalizan la formación de tiazol o tiazolina a partir de todos los residuos de cisteína en la cadena peptídica. Después de la formación de tiazol/tiazolina, las deshidratasas tsrJ, K y S convierten todos los residuos de serina en deshidroalaninas. Bycroft sugirió en 1978 una heterociclación de Diels-Alder de la deshidropiperidina central (en S5, C13 y S14) y Nicolaou et al. la emplearon en la síntesis química de esta estructura central. en 2005. Kelly et al . también sugirieron un mecanismo alternativo para la formación de la deshidropiperidina en 2009. Sin embargo, basándose en evidencia experimental, se sugiere que tsrN y L son responsables de la heterociclación de Diels-Alder. Se sugiere que la fracción de ácido quináldico es sintetizada por los nueve genes tsrFAEBDUPQI a partir del triptófano y luego da como resultado el cierre del macrociclo del ácido quináldico. Por último, tsrR sirve como candidato para la oxidación del residuo de Ile para producir tioestreptona. [ cita requerida ]
Mecanismo alternativo para la formación del núcleo de deshidropiperidina
Síntesis total
En 2005, Nicolaou et al. publicaron la síntesis total de tiostreptona. En primer lugar, construyeron los bloques de construcción clave de la tiostreptona (1): núcleo de deshidropiperidina (2), macrociclo de tiazolina (3), cola de bis-deshidroalanina (4) y macrociclo de ácido quináldico (5). Luego, ensamblaron los bloques de construcción secuencialmente como se muestra en el esquema sintético (los números de compuestos son de la referencia).
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