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Micofactocina

La micofactocina ( MFT ) es una familia de pequeñas moléculas derivadas de un péptido del tipo conocido como RiPP (péptidos sintetizados ribosómicamente y modificados postraduccionalmente), que se encuentra de forma natural en muchos tipos de Mycobacterium . Fue descubierta en un estudio bioinformático en 2011. [1] Todas las micofactocinas comparten un precursor en forma de premicofactocina ( PMFT ); se diferencian por la cola de celulosa añadida. Al ser activas redox, tanto la PMFT como la MFT tienen una forma de diona oxidada (micofactocinona) y una forma de diol reducida (micofactocinol), denominadas respectivamente PMFTH 2 y MFTH 2 . [2]

Nombre

El nombre "micofactocina" se deriva de tres palabras, el nombre del género " Mycobacterium " (en el que es casi universal), " cofactor " porque su presencia en un genoma predice la coocurrencia de ciertas familias de enzimas como si fuera un cofactor que requieren, y " bacteriocina " porque una enzima SAM radical crítica para su biosíntesis, MftC, está estrechamente relacionada con la enzima clave para la biosíntesis de subtilosina A, una bacteriocina, a partir de su péptido precursor.

Nomenclatura

Una MFT con una cola de glucosa de n unidades se denomina MFT- n ; MFT- n H 2 en la forma reducida. [2] Una MFT con una 2-O-metilglucosa se denomina metilmicofactocina (MMFT), con numeración análoga. [2]

Función

Se cree que la micofactocina desempeña un papel en las vías redox que involucran nicotinoproteínas, enzimas con nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) unido de forma no intercambiable. [3] Esta noción proviene en gran medida del trabajo de genómica comparativa que destacó los numerosos paralelismos entre la micofactocina y la pirroloquinolina quinona (PQQ). [4] En ambos casos, la maduración de la RiPP requiere la modificación postraduccional de un péptido precursor por una enzima SAM radical, el sistema aparece en forma muy similar en un gran número de especies, el producto parece usarse dentro de la célula en lugar de exportarse, y varias familias de enzimas se producen exclusivamente en bacterias con esos sistemas. El número de oxidorreductasas supuestamente dependientes de la micofactocina codificadas por un solo genoma puede ser bastante grande: al menos 19 para Rhodococcus jostii RHA1, y 26 para la familia de deshidrogenasa/reductasa de cadena corta (SDR) solo en Mycobacterium avium.

Se ha demostrado que la enzima LimC ( Q9RA05 ), una nicotinoproteína carveol deshidrogenasa (EC 1.1.1.n4), utiliza tanto MFT como PMFT in vitro . [2]

Biosíntesis

La vía de biosíntesis de la micofactocina es una de las más abundantes de cualquier sistema RiPP en la colección de genomas bacterianos secuenciados hasta la fecha. Sin embargo, su distribución de especies está fuertemente sesgada hacia Actinomycetota , incluyendo Mycobacterium tuberculosis , que es el agente causante de la tuberculosis y por lo tanto el asesino número uno entre los patógenos bacterianos de los humanos. El sistema está prácticamente ausente del microbioma humano normal , aunque es común en las bacterias del suelo.

  1. La biosíntesis de la micofactocina a partir de su péptido precursor MftA comienza con la descarboxilación del residuo de tirosina C-terminal por la enzima radical SAM MftC, con la ayuda de la proteína de unión al precursor MftB. [5] [6]
  2. Sin embargo, MftC parece realizar a continuación una modificación adicional al péptido precursor de MftA, una isomerización que se pasa por alto fácilmente, al introducir un enlace cruzado tiramina-valina y consumir otra S-adenosilmetionina en el proceso. [7] La ​​necesidad de dos modificaciones de MftA por MftC podría explicar el alto grado de conservación de aminoácidos en los últimos ocho residuos de MftA, en comparación con el nivel de conservación observado para PqqA, precursor de PQQ.
  3. A continuación, el homólogo de creatininasa MftE libera el dipéptido C-terminal , VY* (valina-tirosina, donde * indica que la tirosina se modificó previamente). [8]
  4. A continuación, MftD convierte el dipéptido derivado de VY en premicofactocina, que tiene un centro redox biológicamente activo. [9]
  5. Y por último, la glicosiltransferasa MftF construye sobre la premicofactocina una cadena oligomérica de glucosa (es decir, celulosa ) de tamaño variable y con enlaces beta-1,4, a veces sustituyendo derivados como la 2-O-metilglucosa. [2]

Por lo tanto, la micofactocina no es un compuesto único, sino una mezcla de portadores de electrones estrechamente relacionados que difieren en la naturaleza de sus oligosacáridos unidos.

Referencias

  1. ^ Haft, Daniel H. (2011). "Evidencia bioinformática de un precursor transportador de electrones ampliamente distribuido y producido por ribosomas, sus proteínas de maduración y sus socios redox nicotinoproteínas". BMC Genomics . 12 : 21. doi : 10.1186/1471-2164-12-21 . PMC  3023750 . PMID  21223593.
  2. ^ abcdef Peña-Ortiz L, Graça AP, Guo H, Braga D, Köllner TG, Regestein L; et al. (2020). "La elucidación de la estructura del cofactor redox micofactocina revela oligo-glicosilación por MftF". Chem Sci . 11 (20): 5182–5190. doi :10.1039/d0sc01172j. PMC 7491314 . PMID  33014324. {{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  3. ^ Haft DH, Pierce PG, Mayclin SJ, Sullivan A, Gardberg AS, Abendroth J, et al. (2017). "Deshidrogenasas micobacterianas asociadas a micofactocina con cofactores NAD no intercambiables". Sci Rep . 7 : 41074. Bibcode :2017NatSR...741074H. doi :10.1038/srep41074. PMC 5264612 . PMID  28120876. 
  4. ^ Haft, Daniel H. (2014). "Uso de la genómica comparativa para impulsar nuevos descubrimientos en microbiología". Curr Opin Microbiol . 23 : 189–96. doi :10.1016/j.mib.2014.11.017. PMC 4325363 . PMID  25617609. 
  5. ^ Bruender, NA; Bandarian, V (2016). "La enzima radical S-adenosil-l-metionina MftC cataliza una descarboxilación oxidativa del extremo C del péptido MftA". Bioquímica . 55 (20): 2813–6. doi :10.1021/acs.biochem.6b00355. PMC 5331333 . PMID  27158836. 
  6. ^ Khaliullin, B; Aggarwal, P; Bubas, M; Eaton, GR; Eaton, SS; Latham, JA (2016). "Biosíntesis de micofactocina: modificación del péptido MftA por la proteína radical S-adenosilmetionina MftC". FEBS Lett . 590 (16): 2538–2548. doi : 10.1002/1873-3468.12249 . PMID  27312813. S2CID  29288092.
  7. ^ Khaliullin B, Ayikpoe R, Tuttle M, Latham JA (2017). "Elucidación mecanicista de la proteína radical S-adenosilmetionina biosintética de micofactocina, MftC". J Biol Chem . 292 (31): 13022–13033. doi : 10.1074/jbc.M117.795682 . PMC 5546040 . PMID  28634235. 
  8. ^ Bruender NA, Bandarian V (2017). "El homólogo de creatininasa MftE de Mycobacterium smegmatis cataliza una reacción de escisión de péptidos en la biosíntesis de un nuevo péptido modificado postraduccionalmente sintetizado por ribosoma (RiPP)". J Biol Chem . 292 (10): 4371–4381. doi : 10.1074/jbc.M116.762062 . PMC 5354501 . PMID  28077628. 
  9. ^ Ayikpoe RS, Latham JA (2019). "MftD cataliza la formación de un centro redox biológicamente activo en la biosíntesis del cofactor redox micofactocina sintetizado ribosómicamente y modificado postraduccionalmente". J Am Chem Soc . 141 (34): 13582–13591. doi :10.1021/jacs.9b06102. PMC 6716157 . PMID  31381312. 

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