La encefalopatía por glicina es un trastorno autosómico recesivo poco frecuente del metabolismo de la glicina . Después de la fenilcetonuria , la encefalopatía por glicina es el segundo trastorno más común del metabolismo de los aminoácidos . La enfermedad está causada por defectos en el sistema de escisión de la glicina , una enzima responsable del catabolismo de la glicina. Existen varias formas de la enfermedad, con una gravedad de los síntomas y un tiempo de aparición variable. Los síntomas son exclusivamente de naturaleza neurológica y clínicamente este trastorno se caracteriza por niveles anormalmente altos del aminoácido glicina en los líquidos y tejidos corporales, especialmente el líquido cefalorraquídeo .
La encefalopatía por glicina a veces se denomina "hiperglicinemia no cetósica" (NKH), como referencia a los hallazgos bioquímicos observados en pacientes con el trastorno y para distinguirla de los trastornos que causan "hiperglicinemia cetósica" (observada en la acidemia propiónica y varios otros trastornos metabólicos hereditarios). Para evitar confusiones, a menudo se utiliza el término "encefalopatía por glicina", ya que este término describe con mayor precisión los síntomas clínicos del trastorno.
Por lo general, se presenta como una encefalopatía grave con convulsiones mioclónicas, progresa rápidamente y finalmente provoca un paro respiratorio. La evaluación estándar para errores congénitos del metabolismo y otras causas de esta presentación no revela ninguna anomalía (no hay acidosis, ni hipoglucemia, ni hiperamonemia, ni afectación de otros órganos). Se ha descrito que el hipo pronunciado y sostenido en un lactante con encefalopatía es una observación típica en la hiperglucemia no cetósica. [ cita requerida ]
La encefalopatía por glicina tiene una incidencia estimada de 1 en 60.000, lo que la convierte en el segundo trastorno más común del metabolismo de los aminoácidos , después de la fenilcetonuria . Está causada por un defecto en el sistema de escisión de la glicina (GCS), que está formado por cuatro subunidades proteínicas. Cada una de estas cuatro subunidades está codificada por un gen separado . Los defectos en tres de estos cuatro genes se han relacionado con la encefalopatía por glicina. [1] : 790
Existe una cuarta unidad en el GCS: la dihidrolipoamida deshidrogenasa o GCSL . Sin embargo, hasta la fecha no se han encontrado mutaciones en la GCSL asociadas con la encefalopatía por glicina. [ cita requerida ]
Un pequeño porcentaje de los individuos afectados no presentan mutaciones detectables en ninguno de los tres genes (enumerados anteriormente) que suelen estar asociados con la enfermedad. Sin embargo, aún muestran una actividad enzimática de escisión de la glicina defectuosa. Se cree que estos pacientes pueden tener mutaciones en los genes que codifican uno de los cofactores asociados con el complejo GCS. [ cita requerida ]
Los defectos en las proteínas GCS pueden impedir que el complejo funcione correctamente o que se forme por completo. Cuando el complejo no puede metabolizar la glicina correctamente, esto hace que se acumule un exceso de glicina hasta alcanzar niveles tóxicos en los órganos y tejidos del cuerpo. El daño causado por los niveles elevados de glicina en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo es responsable de las convulsiones características, las dificultades respiratorias, los trastornos del movimiento y la discapacidad intelectual . [ cita requerida ]
Este trastorno se hereda según un patrón autosómico recesivo . El término "autosómico" significa que el gen asociado con el trastorno se encuentra en un autosoma . En un patrón de herencia autosómico recesivo, se requieren dos copias defectuosas del gen (una heredada de cada progenitor) para que un niño nazca con el trastorno. Por lo tanto, cada progenitor de un individuo con un trastorno autosómico recesivo tiene al menos una copia defectuosa del gen. En los trastornos autosómicos recesivos, los individuos con solo una copia de un gen defectuoso ( heterocigotos ) se consideran " portadores " del trastorno. Los portadores generalmente no muestran signos ni síntomas del trastorno. [2]
La glicina es el aminoácido más simple, ya que no tiene estereoisómeros . Puede actuar como neurotransmisor en el cerebro, actuar como inhibidor en la médula espinal y el tronco encefálico, al tiempo que tiene efectos excitatorios en la corteza cerebral. La glicina se metaboliza a productos finales de amoníaco y dióxido de carbono a través del sistema de escisión de la glicina (GCS), un complejo enzimático formado por cuatro subunidades proteicas. Los defectos en estas subunidades pueden causar encefalopatía por glicina, aunque todavía se desconocen algunas causas de la enfermedad. Normalmente, el GCS muestra su mayor actividad enzimática en el hígado, el cerebro y el tejido placentario. Una de sus principales funciones es mantener los niveles normales de glicina en el cerebro. Los defectos en el GCS provocan un aumento de la concentración de glicina en el plasma sanguíneo y el líquido cefalorraquídeo . [1] No se conoce la fisiopatología exacta del trastorno, pero se considera probable que la acumulación de glicina en el cerebro sea responsable de los síntomas. [3]
Todas las formas de encefalopatía por glicina muestran niveles elevados de glicina en el plasma, así como en el líquido cefalorraquídeo (LCR). [1] : 793 Las concentraciones de glicina en el LCR de los pacientes afectados suelen estar más marcadamente elevadas que en el plasma, lo que conduce a una elevación correspondiente en la relación de las concentraciones de glicina en el líquido cefalorraquídeo con respecto a las del plasma. Esta relación también puede estar ligeramente elevada en pacientes que reciben ácido valproico . [1] : 811
La encefalopatía por glicina (hiperglicinemia no cetósica o NKH) no debe confundirse con otros trastornos metabólicos que pueden producir niveles elevados de glicina. Por ejemplo, ciertas "acidurias orgánicas" hereditarias (también conocidas como " acidemias orgánicas ") pueden producir niveles elevados de glicina en plasma y orina, aunque estos trastornos no son causados por defectos en el sistema de escisión de la glicina y no suelen ir acompañados de elevaciones correspondientes de glicina en el líquido cefalorraquídeo (LCR). [4] La encefalopatía por glicina es única en el sentido de que los niveles de glicina están desproporcionadamente elevados en el LCR (además de elevaciones en sangre y orina), mientras que los niveles de glicina en el LCR son normales o casi normales en pacientes con acidurias orgánicas hereditarias. [ cita requerida ]
La glicina se metaboliza en las células del cuerpo para dar como resultado dióxido de carbono y amoníaco . El sistema de escisión de la glicina , responsable del metabolismo de la glicina en las mitocondrias , está formado por cuatro subunidades proteínicas: la proteína P, la proteína H, la proteína T y la proteína L. [1] : 793
Existen varias formas diferentes de encefalopatía por glicina, que se pueden distinguir por la edad de aparición, así como por los tipos y la gravedad de los síntomas. Todas las formas de encefalopatía por glicina se presentan solo con síntomas neurológicos, que incluyen discapacidad intelectual ( las puntuaciones de CI por debajo de 20 son comunes [5] ), hipotonía , convulsiones apneicas y malformaciones cerebrales. [1] : 811
En la presentación clásica o neonatal de la encefalopatía por glicina, el bebé nace después de un embarazo sin complicaciones, pero presenta letargo , hipotonía , convulsiones apneicas y sacudidas mioclónicas , que pueden progresar a apnea que requiere ventilación artificial y, a menudo, la muerte. Los pacientes apneicos pueden recuperar la respiración espontánea en su segunda a tercera semana de vida. Después de la recuperación del episodio inicial, los pacientes tienen convulsiones intratables y discapacidad intelectual profunda, permaneciendo con retraso en el desarrollo. Algunas madres comentan retrospectivamente que notaron episodios de "hipo" rítmico fetal durante el embarazo, lo que probablemente refleja episodios de convulsiones en el útero. [3] Los pacientes con la forma infantil de encefalopatía por glicina no muestran letargo ni coma en el período neonatal, pero a menudo tienen antecedentes de hipotonía. A menudo tienen convulsiones, que pueden variar en gravedad y respuesta al tratamiento, y típicamente tienen retraso en el desarrollo. [6] La encefalopatía por glicina también puede presentarse como una forma más leve con convulsiones episódicas, ataxia , trastornos del movimiento y parálisis de la mirada durante la enfermedad febril . Estos pacientes también presentan retraso del desarrollo, en diversos grados. En la forma de aparición tardía, los pacientes suelen tener una función intelectual normal, pero presentan diplejía espástica y atrofia óptica . [6] La forma leve del trastorno corresponde a una actividad de GCS muy reducida pero no totalmente ausente. [7]
La hiperglicinemia neonatal transitoria se ha descrito en un número muy reducido de casos. Inicialmente, estos pacientes presentan los mismos síntomas y resultados de laboratorio que se observan en la presentación clásica. Sin embargo, los niveles de glicina en plasma y líquido cefalorraquídeo suelen normalizarse en ocho semanas, y en cinco de los seis casos no se detectaron problemas neurológicos en los períodos de seguimiento hasta los trece años. Un solo paciente presentó retraso mental grave a los nueve meses. La causa sospechada de la hiperglicinemia neonatal transitoria se atribuye a la baja actividad del sistema de escisión de la glicina en el cerebro y el hígado inmaduros del neonato. [3]
Se ha demostrado que un tratamiento con benzoato de sodio , que se une a la glicina y forma hipurato , y dextrometorfano , que inhibe débilmente los receptores N-metil-D-aspartato sobre los que actúa la glicina, mejora los resultados en casos selectos en los que el trastorno está presente en forma atenuada. [7]
El pronóstico es muy malo. Dos estudios informaron sobre la edad típica de muerte en la infancia o la niñez temprana; el primero informó una edad media de muerte de 2,6 años para los niños y menos de un mes para las niñas. [8] [5]
La respuesta al tratamiento es variable y se desconocen los resultados a largo plazo y funcionales. Para proporcionar una base para mejorar la comprensión de la epidemiología, la correlación genotipo/fenotipo y los resultados de estas enfermedades y su impacto en la calidad de vida de los pacientes, y para evaluar las estrategias diagnósticas y terapéuticas, el Grupo de Trabajo Internacional sobre Trastornos Relacionados con los Neurotransmisores (iNTD), una organización no comercial, estableció un registro de pacientes. [9]
La NKH es una enfermedad poco frecuente, pero mantiene una presencia comunitaria muy activa para educar a los padres de niños recién diagnosticados y recaudar fondos para terapia genética. Entre los líderes en este ámbito se incluyen la Jack Richard Urban Foundation y los NKH Crusaders.