La darobactina es un compuesto antibiótico experimental que puede ser eficaz contra las bacterias gramnegativas . Si se logra desarrollar una forma compatible con los seres humanos, sería el primero que provendría de un microbioma animal . [1]
El compuesto fue descubierto en la bacteria Photorhabdus en 2019, que vive en los sistemas digestivos de los nematodos entomopatógenos . [2] Los investigadores identificaron al nematodo como un posible huésped porque se alimenta de insectos apuntando a sus larvas y liberando bacterias que luego se enfrentan a patógenos similares a los que se encuentran en los humanos. [1]
En experimentos, curó ratones de infecciones con Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae , ambos miembros de las Enterobacteriaceae , sin efectos secundarios tóxicos. [1]
Las bacterias gramnegativas tienen una arquitectura característica para la envoltura celular, con una membrana interna, una membrana externa y un espacio periplásmico entre ellas. En esta disposición, la capa de peptidoglicano es relativamente delgada y no retiene la tinción de violeta cristal utilizada en el método de tinción de Gram para la clasificación bacteriana. La resistencia a los antibióticos se ha generalizado en los patógenos bacterianos y, en las bacterias gramnegativas como las enterobacterias, gran parte de esta resistencia proviene de genes adquiridos. Los genes de resistencia codifican proteínas que exportan o inactivan antibióticos β-lactámicos , aminoglucósidos , tetraciclina , cloranfenicol , fosfomicina , etc. Los plásmidos que portan estos genes se mueven fácilmente entre cepas o entre especies. En consecuencia, la resistencia al panel de antibióticos aprobados actualmente disponible es un problema cada vez más preocupante. [1] La clase más reciente de antibióticos eficaces contra estas bacterias surgió en la década de 1960. [2]
La darobactina inhibe la BamA y altera la formación adecuada de la envoltura celular de las bacterias gramnegativas. [2] La BamA es un componente central del complejo BamABCDE, que inserta proteínas del periplasma en la membrana externa. La BamA también ayuda al plegamiento de las proteínas unidas a la membrana externa. Por lo tanto, la darobactina impide la formación adecuada de la membrana externa de las bacterias, lo que conduce a la muerte celular. [1] Debido a que solo las bacterias gramnegativas tienen BamA y proteínas de barril beta de la membrana externa, solo ellas son susceptibles a la darobactina.
La darobactina es un RiPP, es decir, un péptido sintetizado ribosómicamente y modificado postraduccionalmente . Su producción y exportación está codificada por un operón de cinco genes típicamente silencioso que mostró una producción mínima en condiciones de cultivo de laboratorio. La darobactina madura consiste en un péptido central de siete aminoácidos derivado de un precursor más largo, con enlaces cruzados inusuales de Trp-1 a Trp-3 y de Trp-3 a Lys-5 (o Arg-5, en formas variantes). [2] La enzima clave para la maduración del precursor a la forma madura es la enzima radical SAM /SPASM DarE.