La darobactina es un compuesto antibiótico experimental que puede ser eficaz contra las bacterias Gram-negativas . Si puede desarrollarse en una forma compatible con los humanos, sería el primero en provenir de un microbioma animal . [1]
El compuesto fue descubierto en la bacteria Photorhabdus en 2019, que vive en los sistemas digestivos de nematodos entomopatógenos . [2] Los investigadores identificaron al nematodo como un posible huésped porque se alimenta de insectos atacando sus larvas y liberando bacterias que luego enfrentan patógenos similares a los que se encuentran en los humanos. [1]
En experimentos, curó a ratones de infecciones por Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae , ambos miembros de las Enterobacteriaceae , sin efectos secundarios tóxicos. [1]
Las bacterias gramnegativas tienen una arquitectura característica de la envoltura celular, con una membrana interna, una membrana externa y un espacio periplásmico en el medio. En esta disposición, la capa de peptidoglicano es relativamente delgada y no retiene la tinción violeta cristal utilizada en el método de clasificación bacteriana de tinción de Gram. La resistencia a los antibióticos se ha generalizado en las bacterias patógenas y, en las bacterias gramnegativas como las enterobacterias, gran parte de ella proviene de genes adquiridos. Los genes de resistencia codifican proteínas que exportan o inactivan antibióticos β-lactámicos , aminoglucósidos , tetraciclina , cloranfenicol , fosfomicina , etc. Los plásmidos que portan estos genes se mueven fácilmente entre cepas o entre especies. En consecuencia, la resistencia al panel de antibióticos aprobados actualmente disponible es un problema cada vez más preocupante. [1] La clase más reciente de antibióticos eficaces contra estas bacterias surgió en la década de 1960. [2]
Darobactina inhibe BamA e interrumpe la formación adecuada de la envoltura de las células Gram negativas. [2] BamA es un componente central del complejo BamABCDE, que inserta proteínas del periplasma en la membrana externa. BamA también ayuda en el plegamiento de proteínas unidas a la membrana externa. Así, la darobactina impide la correcta formación de la membrana externa de las bacterias, provocando la muerte celular. [1] Debido a que solo las bacterias Gram-negativas tienen BamA y proteínas de barril beta de la membrana externa, solo ellas son susceptibles a la darobactina.
La darobactina es un RiPP, es decir, un péptido sintetizado ribosomalmente y modificado postraduccionalmente . Su producción y exportación están codificadas por un operón de cinco genes típicamente silencioso que mostró una producción mínima en condiciones de cultivo de laboratorio. La darobactina madura consiste en un péptido central de siete aminoácidos derivado de un precursor más largo, con entrecruzamientos inusuales de Trp-1 a Trp-3 y de Trp-3 a Lys-5 (o Arg-5, en formas variantes). [2] La enzima clave para la maduración desde el precursor hasta la forma madura es la enzima radical SAM /SPASM DarE.