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Coproporfirinógeno III oxidasa

La coproporfirinógeno-III oxidasa mitocondrial (abreviada como CPOX ) es una enzima que en los humanos está codificada por el gen CPOX . [4] [5] [6] Un defecto genético en la enzima da como resultado una producción reducida de hemo en los animales. La condición médica asociada con este defecto enzimático se llama coproporfiria hereditaria . [7] [8]

"CPOX, la sexta enzima de la vía biosintética del hemo , convierte el coproporfirinógeno III en protoporfirinógeno IX a través de dos pasos secuenciales de descarboxilación oxidativa ". [9] La actividad de la enzima CPOX, situada en la membrana mitocondrial , se mide en los linfocitos . [10]

Función

CPOX es una enzima implicada en el sexto paso del metabolismo de las porfirinas. Cataliza la descarboxilación oxidativa del coproporfirinógeno III a protoporfirinógeno IX en las vías biosintéticas del hemo y la clorofila . [5] [11] La proteína es un homodímero que contiene dos átomos de hierro unidos internamente por molécula de proteína nativa. [12] La enzima es activa en presencia de oxígeno molecular que actúa como aceptor de electrones . La enzima está ampliamente distribuida y se ha encontrado en una variedad de fuentes eucariotas y procarióticas .

Estructura

Gene

La CPOX humana es una enzima mitocondrial codificada por un gen CPOX de 14 kb que contiene siete exones ubicados en el cromosoma 3 en q11.2. [6]

Proteína

CPOX se expresa como un precursor de 40 kDa y contiene una señal de direccionamiento mitocondrial amino terminal. [13] Después del procesamiento proteolítico , la proteína está presente como una forma madura de un homodímero con una masa molecular de 37 kDa. [14]

Significación clínica

La coproporfiria hereditaria (HCP) y la harderoporfiria son dos trastornos fenotípicamente separados que se relacionan con una deficiencia parcial de CPOX. La sintomatología neurovisceral predomina en el HCP. Además, puede estar asociado con dolor abdominal y/o fotosensibilidad de la piel. En pruebas bioquímicas se ha registrado una hiperexcreción de coproporfirina III en orina y heces . [15] La HCP es un trastorno hereditario autosómico dominante, mientras que la harderoporfiria es una variante eritropoyética rara de la HCP y se hereda de forma autosómica recesiva. Clínicamente se caracteriza por anemia hemolítica neonatal . En ocasiones, también se describe en pacientes harderoporfíricos la presencia de lesiones cutáneas con marcada excreción fecal de harderoporfirina. [dieciséis]

Hasta la fecha, se han descrito más de 50 mutaciones CPOX que causan HCP. [17] La ​​mayoría de estas mutaciones resultan en la sustitución de residuos de aminoácidos dentro del marco estructural de CPOX. [18] Al menos 32 de estas mutaciones se consideran mutaciones que causan enfermedades. [19] En términos de la base molecular de HCP y harderoporfiria, se demostraron mutaciones de CPOX en pacientes con harderoporfiria en la región del exón 6, donde también se identificaron mutaciones en aquellos con HCP. [20] Como solo los pacientes con mutación en esta región (K404E) desarrollarían harderoporfiria, esta mutación condujo a la disminución del segundo paso de la reacción de descarboxilación durante la conversión de coproporfirinógeno en protoporfirinógeno , lo que implica que el sitio activo de la enzima involucrada en la El segundo paso de la descarboxilación se encuentra en el exón 6. [17]

Interacciones

Se ha demostrado que CPOX interactúa con la cetoisocoproporfirina atípica (KICP) en sujetos humanos expuestos al mercurio (Hg). [21]

Referencias

  1. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000022742 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ Lamoril J, Martasek P, Deybach JC, Da Silva V, Grandchamp B, Nordmann Y (febrero de 1995). "Un defecto molecular en el gen de la coproporfirinógeno oxidasa que causa harderoporfiria, una forma variante de coproporfiria hereditaria". Genética Molecular Humana . 4 (2): 275–8. doi :10.1093/hmg/4.2.275. PMID  7757079.
  5. ^ ab Kohno H, Furukawa T, Yoshinaga T, Tokunaga R, Taketani S (octubre de 1993). "Coproporfirinógeno oxidasa. Purificación, clonación molecular e inducción de ARNm durante la diferenciación eritroide". La Revista de Química Biológica . 268 (28): 21359–63. doi : 10.1016/S0021-9258(19)36931-5 . PMID  8407975.
  6. ^ ab "Entrez Gene: CPOX coproporfirinógeno oxidasa".
  7. ^ "Coproporfiria hereditaria". Centro de Información sobre Enfermedades Genéticas y Raras . Institutos Nacionales de Salud. Archivado desde el original el 7 de agosto de 2012 . Consultado el 8 de agosto de 2011 .
  8. ^ "CPOX". Referencia del hogar de genética . Consultado el 8 de agosto de 2011 .
  9. ^ Sano S, Granick S (abril de 1961). "Formación de protoporfirina y coproporfirinógeno oxidasa mitocondrial". La Revista de Química Biológica . 236 (4): 1173–80. doi : 10.1016/S0021-9258(18)64262-0 . PMID  13746277.
  10. ^ Guo R, Lim CK, Peters TJ (octubre de 1988). "Ensayo de HPLC preciso y específico de la actividad de la coproporfirinógeno III oxidasa en leucocitos periféricos humanos". Clínica Química Acta; Revista Internacional de Química Clínica . 177 (3): 245–52. doi :10.1016/0009-8981(88)90069-1. PMID  3233772.
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Otras lecturas

Síntesis de hemo: tenga en cuenta que algunas reacciones ocurren en el citoplasma y otras en la mitocondria (amarillo)

enlaces externos

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