Los receptores opioides son un grupo de receptores inhibidores acoplados a proteína G con opioides como ligandos . [1] [2] [3] Los opioides endógenos son dinorfinas , encefalinas , endorfinas , endomorfinas y nociceptina . Los receptores opioides son ~40% idénticos a los receptores de somatostatina (SSTR). Los receptores de opioides se distribuyen ampliamente en el cerebro , la médula espinal , las neuronas periféricas y el tracto digestivo .
A mediados de la década de 1960, los estudios farmacológicos demostraron que era probable que los opioides ejercieran sus acciones en sitios receptores específicos, y que probablemente habría múltiples sitios de ese tipo. [4] Los primeros estudios habían indicado que los opiáceos parecían acumularse en el cerebro. [5] Los receptores se identificaron por primera vez como moléculas específicas mediante el uso de estudios de unión, en los que se descubrió que los opiáceos que habían sido marcados con radioisótopos se unían a homogeneizados de membrana cerebral . El primer estudio de este tipo se publicó en 1971 y utilizó 3H - levorfanol . [6] En 1973, Candace Pert y Solomon H. Snyder publicaron el primer estudio detallado de unión de lo que resultaría ser el receptor opioide μ , utilizando 3 H - naloxona . [7] Ese estudio ha sido ampliamente acreditado como el primer hallazgo definitivo de un receptor de opioides, aunque poco después siguieron otros dos estudios. [8] [9]
La purificación del receptor verificó aún más su existencia. El primer intento de purificar el receptor implicó el uso de un nuevo antagonista opioide llamado clornaltrexamina que se demostró que se une al receptor opioide. [10] Posteriormente, Caruso purificó el componente extraído con detergente de la membrana del cerebro de rata que eluyó con la 3 H -clonaltrexamina unida específicamente. [11]
Hay cuatro subtipos principales de receptores opioides. [12] OGFr fue descubierto originalmente y nombrado como un nuevo receptor opioide zeta (ζ). Sin embargo, posteriormente se descubrió que comparte poca similitud de secuencia con los otros receptores opioides y que tiene una función bastante diferente.
(I). Nombre basado en el orden de descubrimiento
La familia de receptores opioides (OR) se originó a partir de dos eventos de duplicación de un único receptor opioide ancestral en las primeras etapas de la evolución de los vertebrados. El análisis filogenético demuestra que la familia de receptores opioides ya estaba presente en el origen de los vertebrados con mandíbulas hace más de 450 millones de años. En los seres humanos, este parálogo resultante de un evento de tetraploidización doble resultó en que los genes del receptor se ubicaran en los cromosomas 1, 6, 8 y 20. Los eventos de tetraploidización a menudo resultan en la pérdida de uno o más de los genes duplicados , pero en este caso, Casi todas las especies conservan los cuatro receptores opioides, lo que indica la importancia biológica de estos sistemas. Stefano rastreó la coevolución del OR y el sistema inmunológico subyacente al hecho de que estos receptores ayudaron a los animales primitivos a sobrevivir al dolor y al shock inflamatorio en ambientes agresivos. [16]
Las familias de receptores delta, kappa y mu demuestran una identidad de 55 a 58% entre sí y una homología de 48 a 49% con el receptor de nociceptina . En conjunto, esto indica que el gen del receptor NOP, OPRL1, tiene el mismo origen evolutivo, pero una tasa de mutación más alta, que los otros genes receptores. [17]
Aunque las familias de receptores de opioides comparten muchas similitudes, sus diferencias estructurales conducen a diferencias funcionales. Por tanto, los receptores opioides mu inducen relajación, confianza, satisfacción y analgesia. [18] [19] Este sistema también puede ayudar a mediar en relaciones estables y emocionalmente comprometidas. Los experimentos con cobayas jóvenes demostraron que el apego social está mediado por el sistema opioide. El papel evolutivo de la señalización de los opioides en estos comportamientos se confirmó en perros, pollitos y ratas. [18] Los receptores opioides también desempeñan un papel en las conductas de apareamiento. [20] Sin embargo, los receptores opioides mu no solo controlan el comportamiento social porque también hacen que las personas se sientan relajadas en una amplia gama de otras situaciones. [ cita necesaria ]
Los receptores opioides kappa y delta pueden estar menos asociados con la relajación y la analgesia porque el receptor opioide kappa suprime la activación del receptor opioide mu, y el receptor opioide delta interactúa de manera diferente con agonistas y antagonistas. Los receptores opioides kappa participan en la movilización perceptual de la ansiedad crónica, mientras que los receptores opioides delta inducen el inicio de acciones, la impulsividad y la movilización conductual. [19] [21] Estas diferencias llevaron a algunas investigaciones a sugerir que las regulaciones hacia arriba o hacia abajo dentro de tres familias de receptores de opioides son la base de la diferente disposición emocional que se observa en los trastornos psiquiátricos. [22] [23] [24]
Las características cognitivas moduladas por opioides específicas de los humanos no son atribuibles a diferencias de codificación de receptores o ligandos, que comparten un 99% de similitud con los primates, sino a cambios regulatorios en los niveles de expresión. [25] [26]
Los receptores fueron nombrados usando la primera letra del primer ligando que se unió a ellos. La morfina fue la primera sustancia química que demostró unirse a los receptores "mu". La primera letra de la droga morfina es m , traducida como la correspondiente letra griega μ. De manera similar, se demostró por primera vez que un fármaco conocido como ketociclazocina se une a los receptores "κ" (kappa), [27] mientras que el receptor "δ" (delta) lleva el nombre del tejido del conducto eferente del ratón en el que se encuentra el receptor. fue caracterizado por primera vez. [28] Posteriormente se identificó y clonó un receptor opioide adicional basándose en la homología con el ADNc . Este receptor se conoce como receptor de nociceptina u ORL1 (receptor de opiáceos similar a 1).
Los tipos de receptores opioides son casi 70% idénticos, con las diferencias localizadas en los extremos N y C. El receptor μ es quizás el más importante. Se cree que la proteína G se une al tercer bucle intracelular de todos los receptores opioides. Tanto en ratones como en humanos , los genes de los distintos subtipos de receptores se encuentran en cromosomas separados.
Se han identificado subtipos separados de receptores de opioides en tejido humano. Hasta ahora, las investigaciones no han logrado identificar la evidencia genética de los subtipos, y se cree que surgen de la modificación postraduccional de tipos de receptores clonados. [29]
Un subcomité de IUPHAR [30] [31] ha recomendado que la terminología apropiada para los 3 receptores clásicos (μ, δ, κ) y el receptor no clásico (nociceptina) debería ser MOP (" receptor iato M u OP "), DOP, KOP y NOP respectivamente.
Alguna vez se consideró que los receptores sigma (σ) eran receptores opioides debido a que las acciones antitusivas de muchos fármacos opioides estaban mediadas a través de receptores σ, y los primeros agonistas σ selectivos eran derivados de fármacos opioides (p. ej., alilnormetazocina ). Sin embargo, se descubrió que los receptores σ no son activados por péptidos opioides endógenos y son bastante diferentes de los otros receptores opioides tanto en función como en secuencia genética, por lo que ahora generalmente no se clasifican con los receptores opioides.
También se ha sugerido la existencia de otros receptores opioides (o subtipos de receptores) debido a la evidencia farmacológica de acciones producidas por péptidos opioides endógenos, pero que no están mediadas por ninguno de los cuatro subtipos de receptores opioides conocidos. La existencia de subtipos de receptores o receptores adicionales distintos de los receptores opioides clásicos (μ, δ, κ) se ha basado en evidencia limitada, ya que sólo se han identificado tres genes para los tres receptores principales. [32] [33] [34] El único de estos receptores adicionales que se ha identificado definitivamente es el receptor opioide zeta (ζ), que se ha demostrado que es un modulador del factor de crecimiento celular siendo la metencefalina el ligando endógeno. Este receptor ahora se conoce más comúnmente como receptor del factor de crecimiento opioide (OGFr) . [35] [36]
Otro receptor opioide postulado es el receptor opioide ε. La existencia de este receptor se sospechó después de que se demostró que el péptido opioide endógeno beta-endorfina producía acciones adicionales que no parecían estar mediadas por ninguno de los receptores opioides conocidos. [37] [38] La activación de este receptor produce una fuerte analgesia y liberación de met-encefalina ; Se ha demostrado que varios agonistas opioides ampliamente utilizados, como el agonista μ etorfina y el agonista κ bremazocina , actúan como agonistas de este efecto (incluso en presencia de antagonistas de sus objetivos más conocidos), [39] mientras que la buprenorfina Se ha demostrado que actúa como un antagonista épsilon. Actualmente se dispone de varios agonistas y antagonistas selectivos para el supuesto receptor épsilon; [40] [41] sin embargo, los esfuerzos para localizar un gen para este receptor no han tenido éxito y los efectos mediados por épsilon estuvieron ausentes en ratones "triple knockout" μ/δ/κ , [42] lo que sugiere que es probable que el receptor épsilon sea ya sea una variante de empalme derivada de una modificación postraduccional alternativa o un heterómero derivado de la hibridación de dos o más de los receptores opioides conocidos.
Los receptores opioides son un tipo de receptor acoplado a proteína G (GPCR). Estos receptores se distribuyen por todo el sistema nervioso central y dentro del tejido periférico de origen neural y no neural. También se encuentran en altas concentraciones en el gris periacueductal , el locus coeruleus y la médula ventromedial rostral . [43] Los receptores constan de un aminoácido extracelular N-terminal , siete bucles helicoidales transmembrana, tres bucles extracelulares, tres bucles intracelulares y un carboxilo C-terminal intracelular. Tres bucles extracelulares de GPCR proporcionan un compartimento donde las moléculas de señalización pueden unirse para generar una respuesta. La proteína G heterotrimérica contiene tres subunidades diferentes, que incluyen una subunidad alfa (α), una subunidad beta (β) y una subunidad gamma (γ). [44] Las subunidades gamma y beta están unidas permanentemente, produciendo una única subunidad Gβγ. Las proteínas G heterotriméricas actúan como "interruptores moleculares", que desempeñan un papel clave en la transducción de señales, porque transmiten información desde los receptores activados a las proteínas efectoras apropiadas. Todas las subunidades α de la proteína G contienen palmitato, que es un ácido graso saturado de 16 carbonos, que está unido cerca del extremo N a través de un enlace tioéster lábil y reversible a un aminoácido cisteína. Es esta palmitoilación la que permite que la proteína G interactúe con los fosfolípidos de membrana debido a la naturaleza hidrofóbica de las subunidades alfa. La subunidad gamma también está modificada con lípidos y también puede unirse a la membrana plasmática. Estas propiedades de las dos subunidades permiten que la proteína G del receptor opioide interactúe permanentemente con la membrana a través de anclajes lipídicos. [45]
Cuando un ligando agonista se une al receptor opioide, se produce un cambio conformacional y la molécula GDP se libera de la subunidad Gα. Este mecanismo es complejo y es una etapa importante de la vía de transducción de señales. Cuando se une la molécula de GDP, la subunidad Gα está en su estado inactivo y la bolsa de unión de nucleótidos está cerrada dentro del complejo proteico. Sin embargo, tras la unión del ligando, el receptor cambia a una conformación activa, y esto es impulsado por un reordenamiento intermolecular entre las hélices transmembrana. La activación del receptor libera un "bloqueo iónico" que mantiene unidos los lados citoplasmáticos de las hélices transmembrana tres y seis, haciendo que giren. Este cambio conformacional expone los dominios del receptor intracelular en el lado citosólico, lo que conduce además a la activación de la proteína G. Cuando la molécula de GDP se disocia de la subunidad Gα, una molécula de GTP se une a la bolsa de unión de nucleótidos libre y la proteína G se activa. Se forma un complejo Gα(GTP), que tiene una afinidad más débil por la subunidad Gβγ que el complejo Gα(GDP), lo que hace que la subunidad Gα se separe de la subunidad Gβγ, formando dos secciones de la proteína G. . Las subunidades ahora pueden interactuar libremente con las proteínas efectoras; sin embargo, todavía están unidos a la membrana plasmática mediante anclajes lipídicos. [46] Después de la unión, las subunidades activas de la proteína G se difunden dentro de la membrana y actúan sobre varias vías efectoras intracelulares. Esto incluye la inhibición de la actividad de la adenilato ciclasa neuronal, así como el aumento de la hiperpolarización de la membrana. Cuando se estimula el complejo enzimático adenilil ciclasa , se produce la formación de 3', 5'-monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), a partir de trifosfato de adenosina 5' (ATP). El AMPc actúa como mensajero secundario, ya que pasa de la membrana plasmática a la célula y transmite la señal. [47]
El AMPc se une y activa la proteína quinasa A (PKA) dependiente de AMPc, que se encuentra intracelularmente en la neurona. La PKA consiste en una holoenzima : es un compuesto que se activa debido a la combinación de una enzima con una coenzima. La enzima PKA también contiene dos subunidades catalíticas de PKS-Cα y un dímero de subunidad reguladora de PKA-R. La holoenzima PKA está inactiva en condiciones normales; sin embargo, cuando las moléculas de AMPc que se producen anteriormente en el mecanismo de transducción de señales se combinan con la enzima, la PKA sufre un cambio conformacional. Esto lo activa, dándole la capacidad de catalizar la fosforilación del sustrato. [48] CREB (proteína de unión al elemento de respuesta de AMPc) pertenece a una familia de factores de transcripción y está ubicada en el núcleo de la neurona. Cuando se activa la PKA, fosforila la proteína CREB (añade un grupo fosfato de alta energía) y la activa. La proteína CREB se une a los elementos de respuesta al AMPc CRE y puede aumentar o disminuir la transcripción de ciertos genes. La vía de señalización cAMP/PKA/CREB descrita anteriormente es crucial en la formación de la memoria y la modulación del dolor. [49] También es importante en la inducción y mantenimiento de la potenciación a largo plazo , que es un fenómeno que subyace a la plasticidad sináptica : la capacidad de las sinapsis para fortalecerse o debilitarse con el tiempo.
Los canales de calcio dependientes de voltaje (VDCC) son clave en la despolarización de las neuronas y desempeñan un papel importante en la promoción de la liberación de neurotransmisores. Cuando los agonistas se unen a los receptores opioides, las proteínas G se activan y se disocian en sus subunidades constituyentes Gα y Gβγ. La subunidad Gβγ se une al bucle intracelular entre las dos hélices transmembrana del VDCC. Cuando la subunidad se une al canal de calcio dependiente del voltaje, produce un bloqueo dependiente del voltaje, que inhibe el canal, impidiendo el flujo de iones de calcio hacia la neurona. Incrustado en la membrana celular también se encuentra el canal de potasio rectificador interno acoplado a proteína G. Cuando una molécula de Gβγ o Gα(GTP) se une al extremo C del canal de potasio, se activa y los iones de potasio se bombean fuera de la neurona. [50] La activación del canal de potasio y la posterior desactivación del canal de calcio provoca la hiperpolarización de la membrana . Es entonces cuando se produce un cambio en el potencial de la membrana, de modo que se vuelve más negativo. La reducción de iones de calcio provoca una reducción de la liberación de neurotransmisores porque el calcio es esencial para que ocurra este evento. [51] Esto significa que los neurotransmisores como el glutamato y la sustancia P no pueden liberarse desde la terminal presináptica de las neuronas. Estos neurotransmisores son vitales en la transmisión del dolor, por lo que la activación de los receptores opioides reduce la liberación de estas sustancias, creando así un fuerte efecto analgésico.
Algunas formas de mutaciones en los receptores δ-opioides han dado lugar a una activación constante del receptor. [52]
