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JDTic

JDTic es un antagonista selectivo de acción prolongada ("inactivante") del receptor opioide κ (KOR). [1] [2] JDTic es un derivado de 4-fenilpiperidina , relacionado estructuralmente de manera distante con analgésicos como la petidina y la cetobemidona , y más estrechamente con el antagonista MOR alvimopán . Además, es estructuralmente distinto de otros antagonistas de KOR como la norbinaltorfimina . [3] [4] JDTic se ha utilizado para crear estructuras cristalinas de KOR [ PDB : 4DJH, 6VI4 ​]. [5] [6]

Farmacología

JDTic es un antagonista de acción prolongada ("inactivante") del KOR, y se informa que es altamente selectivo para el KOR sobre el receptor opioide μ (MOR), el receptor opioide δ (DOR) y el receptor de nociceptina (NOP). [1] [2] Sin embargo, en otro estudio, JDTic mostró poca selectividad sobre el receptor opioide μ, [7] aunque no logró bloquear los efectos del agonista selectivo del receptor opioide μ sufentanilo en una amplia gama de dosis en animales. [8] Tiene una duración de acción muy prolongada, con efectos en animales observados hasta varias semanas después de la administración de una dosis única, [9] aunque su unión al KOR no es técnicamente "irreversible" y sus efectos de acción prolongada son causados ​​​​por la actividad alterada de las quinasas N-terminales c-Jun . [10]

Los estudios en animales sugieren que el JDTic puede producir efectos antidepresivos , ansiolíticos y antiestrés , [11] además de tener una posible aplicación en el tratamiento de la adicción a la cocaína y la morfina . [12] [13] El JDTic muestra una actividad sólida en modelos animales de depresión , ansiedad , recaída de cocaína inducida por estrés y abstinencia de nicotina . [14]

Interrupción del desarrollo clínico

Durante los ensayos clínicos en humanos de fase I para el tratamiento del abuso de cocaína , el desarrollo de JDTic se detuvo debido a la aparición de taquicardia ventricular no sostenida , [15] [14] un tipo de arritmia que puede ser potencialmente mortal. Como resultado, se están desarrollando en su lugar nuevos antagonistas de KOR con perfiles farmacológicos más favorables (p. ej., de acción corta, mejor penetración cerebral, etc.), como ALKS-5461 (una combinación de buprenorfina y samidorfano ) y CERC-501 (anteriormente LY-2456302). [14]

La interrupción del desarrollo clínico de JDTic se detalla en la siguiente cita bibliográfica importante: [16]

En general, los eventos adversos atribuidos a JDtic fueron similares a los notificados con placebo, excepto los eventos cardíacos, como bradicardia y taquicardia ventricular (TV), que se observaron solo en el grupo JDTic. Los episodios de TV ocurrieron en dos sujetos, no fueron sostenidos (TVNS) y fueron asintomáticos. Los experimentos preclínicos en monos mostraron que la administración de JDTic resultó en una corta duración de TVNS. Otras mediciones de seguridad, incluidos estudios de laboratorio clínico, ECG de 12 derivaciones, función psicomotora y mediciones del estado de ánimo, no difirieron entre los grupos durante el ingreso o en el seguimiento. En general, estos resultados indican que la administración de JDTic está asociada con taquicardia ventricular de corta duración, pero detectable en 2/6 sujetos que recibieron la dosis activa. Los episodios de TVNS fueron asintomáticos, no se observaron en la mayoría de los sujetos y fueron esporádicos. Se sabe que la TVNS ocurre en la población general, aunque a una tasa baja. No obstante, la probabilidad de que estos eventos cardíacos hayan sido inducidos por JDTic es alta, dado que ambos eventos ocurrieron en un tiempo similar después de la dosificación, la menor incidencia de TV esporádica esperada en sujetos sanos y la presencia de receptores kappa y dinorfina en el tejido cardíaco. Dadas las consecuencias clínicas potencialmente graves de la TV y las preocupaciones de que las personas con enfermedad cardiovascular puedan tener una mayor vulnerabilidad, el comité de seguridad de este estudio decidió que no estaría justificado éticamente realizar más ensayos en humanos con este fármaco.

En el mismo artículo, se describió el LY-2456302 (ahora CERC-501): "El compuesto LY2456302 desarrollado por Eli Lilly es un ejemplo de un antagonista de KOR que no activa fuertemente a JNK. En un reciente ensayo de fase 1 de LY2456302, los autores concluyeron que el fármaco era bien tolerado sin hallazgos clínicamente significativos (Lowe et al, 2014)". [16] Cabe señalar que los antagonistas de KOR que activan fuertemente a JNK son inactivadores (de acción prolongada), mientras que los que no lo hacen son no inactivadores (de acción corta), y que los antagonistas de KOR inactivadores son más "completos" y, por lo tanto, inhibidores potencialmente más riesgosos del KOR que los antagonistas no inactivadores. [16]

Véase también

Referencias

  1. ^ ab Thomas JB, Atkinson RN, Rothman RB, Fix SE, Mascarella SW, Vinson NA, Xu H, Dersch CM, Lu Y, Cantrell BE, Zimmerman DM, Carroll FI (2001). "Identificación del primer derivado de trans- (3R,4R)-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina que posee una actividad antagonista del receptor opioide κ altamente potente y selectiva". Journal of Medicinal Chemistry . 44 (17): 2687–2690. doi :10.1021/jm015521r. PMID  11495579.
  2. ^ ab Zaveri NT, Journigan VB, Polgar WE (2015). "Descubrimiento del primer antagonista opioide pan de molécula pequeña con afinidad nanomolar en los receptores opioides mu, delta, kappa y nociceptina". ACS Chem Neurosci . 6 (4): 646–57. doi :10.1021/cn500367b. PMC 4401318 . PMID  25635572. 
  3. ^ Thomas JB, Atkinson RN, Vinson NA, Catanzaro JL, Perretta CL, Fix SE, Mascarella SW, Rothman RB, Xu H, Dersch CM, Cantrell BE, Zimmerman DM, Carroll FI (2003). "Identificación de (3R)-7-Hidroxi-N-((1S)-1-[[(3R,4R)-4-(3-hidroxifenil)-3,4-dimetil-1-piperidinil]metil]-2-metilpropil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolincarboxamida como un nuevo antagonista potente y selectivo del receptor opioide κ". Journal of Medicinal Chemistry . 46 (14): 3127–3137. doi :10.1021/jm030094y. PMID  12825951.
  4. ^ Cai TB, Zou Z, Thomas JB, Brieaddy L, Navarro HA, Carroll FI (2008). "Síntesis y antagonismo funcional del receptor opioide in vitro de análogos del antagonista selectivo del receptor opioide κ (3R)-7-hidroxi-N-((1S)-1-{[(3R,4R)-4-(3-hidroxifenil)-3,4-dimetil-1-piperidinil]metil}-2-metilpropil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolincarboxamida (JDTic)". Journal of Medicinal Chemistry . 51 (6): 1849–1860. doi :10.1021/jm701344b. PMID  18307295.
  5. ^ Wu H, Wacker D, Mileni M, Katritch V, Han GW, Vardy E, Liu W, Thompson AA, Huang XP, Carroll FI, Mascarella SW, Westkaemper RB, Mosier PD, Roth BL , Cherezov V, Stevens RC (2012). "Estructura del receptor κ-opioide humano en complejo con JDTic". Nature . 485 (7398): 327–332. Bibcode :2012Natur.485..327W. doi :10.1038/nature10939. PMC 3356457 . PMID  22437504. 
  6. ^ Che T, English J, Krumm BE, Kim K, Pardon E, Olsen RH, et al. (marzo de 2020). "Monitoreo de los estados del receptor opioide kappa mediante nanocuerpos". Nature Communications . 11 (1): 1145. Bibcode :2020NatCo..11.1145C. doi :10.1038/s41467-020-14889-7. PMC 7052193 . PMID  32123179. 
  7. ^ Casal-Dominguez JJ, Furkert D, Ostovar M, Teintang L, Clark MJ, Traynor JR, Husbands SM, Bailey SJ (marzo de 2014). "Caracterización de BU09059: un nuevo y potente antagonista selectivo del receptor κ". ACS Chem Neurosci . 5 (3): 177–84. doi :10.1021/cn4001507. PMC 3963132 . PMID  24410326. 
  8. ^ Carroll I, Thomas JB, Dykstra LA, Granger AL, Allen RM, Howard JL, Pollard GT, Aceto MD, Harris LS (octubre de 2004). "Propiedades farmacológicas de JDTic: un nuevo antagonista del receptor opioide kappa". Eur J Pharmacol . 501 (1–3): 111–9. doi :10.1016/j.ejphar.2004.08.028. PMID  15464069.
  9. ^ Carroll FI, Thomas JB, Dykstra LA, Granger AL, Allen RM, Howard JL, Pollard GT, Aceto MD, Harris LS (2004). "Propiedades farmacológicas de JDTic: un nuevo antagonista del receptor opioide κ". Revista Europea de Farmacología . 501 (1–3): 111–119. doi :10.1016/j.ejphar.2004.08.028. PMID  15464069.
  10. ^ Bruchas MR, Yang T, Schreiber S, Defino M, Kwan SC, Li S, Chavkin C (2007). "Los antagonistas opioides κ de acción prolongada alteran la señalización del receptor y producen efectos no competitivos mediante la activación de la quinasa N-terminal c-Jun". Journal of Biological Chemistry . 282 (41): 29803–29811. doi : 10.1074/jbc.M705540200 . PMC 2096775 . PMID  17702750. 
  11. ^ Knoll AT, Meloni EG, Thomas JB, Carroll FI, Carlezon WA Jr (2007). "Efectos similares a los ansiolíticos de los antagonistas del receptor κ-opioide en modelos de miedo aprendido y no aprendido en ratas". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 323 (3): 838–845. doi :10.1124/jpet.107.127415. PMID  17823306. S2CID  28128824.
  12. ^ Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI (2005). "Efectos diferenciales del nuevo antagonista del receptor opioide κ, JDTic, en el restablecimiento de la búsqueda de cocaína inducida por factores estresantes de descargas eléctricas en los pies frente a preparaciones de cocaína y sus efectos similares a los antidepresivos en ratas". Psicofarmacología . 183 (1): 118–126. doi :10.1007/s00213-005-0167-4. PMID  16184376. S2CID  31140425.
  13. ^ Carroll FI, Harris LS, Aceto MD (2005). "Efectos de JDTic, un antagonista selectivo del receptor opioide κ, en el desarrollo y la expresión de la dependencia física de la morfina utilizando un modelo de infusión continua en ratas". Revista Europea de Farmacología . 524 (1–3): 89–94. doi :10.1016/j.ejphar.2005.09.013. PMID  16236279.
  14. ^ abc Urbano M, Guerrero M, Rosen H, Roberts E (mayo de 2014). "Antagonistas del receptor opioide kappa". Bioorg. Med. Chem. Lett . 24 (9): 2021–32. doi :10.1016/j.bmcl.2014.03.040. PMID  24690494.
  15. ^ Buda JJ, Carroll FI, Kosten TR, Swearingen D, Walters BB (agosto de 2015). "Un ensayo doble ciego controlado con placebo para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de dosis orales únicas y escalonadas de JDTic". Neuropsicofarmacología . 40 (9): 2059–2065. doi :10.1038/npp.2015.27. PMC 4613600 . PMID  25628006. 
  16. ^ abc Chavkin C, Martinez D (agosto de 2015). "Antagonista kappa JDTic en ensayo clínico de fase 1". Neuropsicofarmacología . 40 (9): 2057–8. doi :10.1038/npp.2015.74. PMC 4613619 . PMID  26174493.