La ketobemidona , que se vende bajo la marca Ketogan , entre otras, es un potente analgésico opioide sintético . Su eficacia contra el dolor está en el mismo rango que la morfina , y también tiene algunas propiedades antagonistas de NMDA impartidas, en parte, por su metabolito norketobemidona. [2] Esto puede hacer que sea útil para algunos tipos de dolor que no responden bien a otros opioides. [2] Se comercializa en Dinamarca , Islandia , Noruega y Suecia y se utiliza para el dolor intenso. [3]
La cetobemidona fue sintetizada por primera vez en 1942 por Eisleb y sus colegas [4] en el laboratorio de IG Farbenindustrie en Hoechst durante la Segunda Guerra Mundial. El primer estudio en humanos se publicó en 1946 [5] y se introdujo en la medicina clínica poco después. No se utilizaba clínicamente en los Estados Unidos cuando se promulgó la Ley de Sustancias Controladas de 1970 y se asignó a la Lista I con un ACSCN de 9628. A partir de 2013, la DEA no asignó ninguna cuota anual de fabricación. [6]
Pfizer fabrica ketobemidona bajo los nombres comerciales Ketogan y Ketorax. Está disponible en forma de comprimidos , supositorios y líquido inyectable. En algunos países existe una formulación de liberación prolongada, que se vende como Ketodur, y contiene 10 o 25 mg de ketobemidona.
Los experimentos con ex adictos indicaron que era bastante adictiva y, en dosis altas, en comparación con otros opioides, puede haber aumentado el potencial de abuso en adictos a opioides antiguos y actuales. Si bien al principio se sugirió que se hiciera un esfuerzo para redactar una resolución que instara a los gobiernos a detener la fabricación y el uso de ketobemidona, [7] este resultado no concordaba con las observaciones clínicas, y otro estudio en 1958 no la encontró más adictiva que la morfina. Ese estudio observó que, mientras que para la morfina la dosis para la euforia es la misma que para la analgesia, para la ketobemidona la dosis analgésica era muy inferior a la dosis eufórica. Por lo tanto, incluso en comparación con la morfina, la ketobemidona puede ser mucho más efectiva sin causar una euforia significativa y, por lo tanto, tener un menor riesgo de adicción bajo la supervisión de un médico calificado. [8] La ketobemidona se usa principalmente en los países escandinavos , con Dinamarca encabezando las estadísticas. [9]
La analgesia después de 5-10 mg por vía oral o 5-7,5 mg por vía intravenosa dura de 3 a 5 horas. La ketobemidona también está disponible en preparaciones con un espasmolítico , que puede mejorar la analgesia.
La cetobemidona se metaboliza principalmente por conjugación del grupo hidroxilo fenólico y por N -desmetilación. Solo entre el 13 y el 24 % se excreta sin cambios después de la administración intravenosa. [10]
La cetobemidona es 1-metil-4-(3-hidroxifenil)-4-propionilpiperidina. Generalmente se encuentra disponible como clorhidrato , que es un polvo blanco. Se sintetiza mediante la alquilación de (3-metoxifenil)acetonitrilo con bis(2-cloroetil)metilamina , seguida de una reacción con bromuro de etilmagnesio y, finalmente, mediante O-desmetilación con ácido bromhídrico . [11]
Debido a la fuerte naturaleza vesicante de la bis(2-cloroetil)metilamina, se han desarrollado muchas otras rutas para obtener cetobemidona. Una ruta que se muestra a continuación pasa primero por la alquilación del mismo (3-metoxifenil)acetonitrilo con 2-cloro- N , N -dimetiletilamina o 2-cloro -N -bencil- N -metiletilamina. [12] A continuación, esas aminas se alquilan una vez más utilizando un 1-bromo-2-cloroetano mixto, completando así el anillo de piperidina y obteniendo una sal de amonio cuaternario, que puede descuaternizarse utilizando sal de tiofenol [13] (para N , N -dimetilamonio) o hidrogenación catalítica [14] (para ambos compuestos) a una 4-(3-metoxifenil)-4-ciano-1-metil-piperidina común. Esta última produce cetobemidona después de la reacción de Grignard con bromuro de etilmagnesio y escisión de éter.
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