La dextromoramida [4] ( Palfium , Palphium , Jetrium , Dimorlin ) [5] es un potente analgésico opioide aproximadamente tres veces más potente que la morfina, pero de acción más corta. [6] Está sujeta a regímenes de prohibición de drogas , tanto a nivel internacional a través de tratados de la ONU como por el derecho penal de naciones individuales, y generalmente se prescribe solo en los Países Bajos .
La dextromoramida fue descubierta y patentada en 1956 por Paul Janssen en Janssen Pharmaceuticals , quien también descubrió el fentanilo , otro opioide sintético importante, ampliamente utilizado para tratar el dolor y en combinación con otros fármacos como anestésico, así como el haloperidol , la piritramida , la serie loperamida - difenoxilato y otros fármacos importantes. [7]
La dextromoramida fue muy apreciada por los consumidores de drogas en Australia en la década de 1970 y en el Reino Unido . [8] Su principal nombre comercial es Palfium, entre otros, aunque a mediados de 2004 se dejó de fabricar en el Reino Unido debido a la escasez de productos químicos precursores. Aunque esto es cierto, se cree que hubo una escasez de dextromoramida de aproximadamente un año y que la verdadera razón por la que no se volvió a producir Palfium para el mercado del Reino Unido es lo adictivo y potente que es como analgésico oral. [ cita requerida ] La propensión a la dependencia es similar a la de la morfina, pero con un síndrome de abstinencia menos grave.
Los únicos países europeos que ahora utilizan la marca Palfium son los Países Bajos , Irlanda y Luxemburgo . Es de suponer que puede importarse a otros países de la zona Schengen en virtud del Título 76 de dicho tratado que entró en vigor en 2002. [ cita requerida ] Es una sustancia controlada de estupefacientes de la Lista I en los Estados Unidos, con un ACSCN de la DEA de 9613 y una cuota de fabricación agregada anual de cero a partir de 2013, y había estado fuera de uso en los Estados Unidos durante aproximadamente una década cuando se promulgó la nueva Ley de Sustancias Controladas de 1970. Las sales de dextromoramida en uso son el clorhidrato (coeficiente de conversión de base libre 0,915) y el tartrato (0,724). [9] La racemoramida y el intermedio de moramida también están controlados.
La principal ventaja de este fármaco es que tiene un inicio de acción rápido cuando se toma por vía oral y tiene una biodisponibilidad alta, lo que significa que la dosificación oral produce casi tanto efecto como la inyección. También tiene una tendencia relativamente baja a causar estreñimiento , que es un problema común con los analgésicos opioides utilizados para aliviar el dolor del cáncer , y la tolerancia a los efectos analgésicos se desarrolla relativamente lentamente en comparación con la mayoría de los demás opioides de acción corta. [10]
La dextromoramida tiene una semivida de eliminación media de 215,3 ± 78,4 minutos y un volumen de distribución de 0,58 ± 0,20 L/kg. [11] Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan entre 0,5 y 4,0 h después de la dosificación, la disminución de las concentraciones plasmáticas después del pico sigue un patrón bifásico, con semividas de 0,4 a 1,6 h para la primera fase y de 6,3 a 21,8 h para la fase terminal. Mientras que en aproximadamente el 40% de los pacientes, las semividas varían de 1,5 a 4,7 h, de manera monofásica. Menos del 0,06% de la dosis se excreta sin cambios en la orina dentro de las 8 h posteriores a la administración. [12]
La dextromoramida es el isómero dextrógiro de la molécula de moramida. La molécula levógira se llama levomoramida y una mezcla de las dos se llama racemoramida . Su nombre químico completo es (+)-1-(3-Metil-4-morfolino-2,2-difenilbutiril)pirrolidina y su fórmula molecular: C 25 H 32 N 2 O 2 , con un peso atómico de ~392,5.
La dextromoramida se descubrió durante la investigación de una familia de compuestos relacionados, las α,α-difenil-γ-dialquiamino-butiramidas, que no muestran actividad analgésica, pero son extremadamente activos fisiológicamente como inhibidores de las secreciones gástricas en el hombre. Otros fármacos de esta serie muestran efectos antiespasmódicos y antihistamínicos, pero la mayor parte de la investigación se centró en la investigación de analgésicos.
Se investigaron ampliamente las relaciones estructura-actividad de esta familia de fármacos, y la dextromoramida representó la optimización de varias características estructurales diferentes;
(i) en el grupo 1-amida, solo los sustituyentes pirrolidina y dimetilamida fueron activos, siendo la pirrolidina más potente
(ii) la cadena alquílica era más potente cuando estaba metilada, la 3-metilación era más potente que la 4-metilación y en los análogos de 3-metilo el isómero dextro era más activo
(iii) mientras que la morfolina, la dimetilamina, la pirrolidina y la piperidina fueron todas activas en el grupo de 4-aminas, la morfolina fue la más activa.
(iv) cualquier sustitución en los anillos de fenilo reduce la actividad.
Por lo tanto, la dextromoramida, con un anillo de pirrolidina en la posición 1-amida, un grupo dextrometilo en la posición 3 de la cadena alquílica, un anillo de morfolina alrededor del grupo 4-amina y ambos anillos de fenilo sin sustituir, fue por lejos el más potente de todos los compuestos de esta serie y fue el único que llegó a usarse ampliamente en medicina (aunque la mezcla racémica racemoramida tuvo un uso limitado). [13]