Proteína
El receptor de quimiocina CXC tipo 4 ( CXCR-4 ), también conocido como fusina o CD184 (grupo de diferenciación 184), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CXCR4 . [5] [6] La proteína es un receptor de quimiocina CXC . [7]
Función
El CXCR-4 es un receptor de quimiocina alfa específico para el factor derivado del estroma 1 ( SDF-1, también llamado CXCL12), una molécula dotada de una potente actividad quimiotáctica para los linfocitos . El CXCR4 es uno de los varios correceptores de quimiocina que el VIH puede utilizar para infectar a las células T CD4+ . Los aislados del VIH que utilizan el CXCR4 se conocen tradicionalmente como aislados trópicos de células T. Por lo general, estos virus se encuentran en una fase avanzada de la infección. No está claro si la aparición del VIH que utiliza el CXCR4 es una consecuencia o una causa de la inmunodeficiencia . [ cita requerida ]
El CXCR4 se regula positivamente durante la ventana de implantación en ciclos de terapia de reemplazo hormonal y natural en el endometrio, produciendo, en presencia de un blastocisto humano , una polarización superficial de los receptores CXCR4, lo que sugiere que este receptor está implicado en la fase de adhesión de la implantación humana . [ cita requerida ]
Se sabe que el ligando SDF-1 de CXCR4 es importante en la localización de las células madre hematopoyéticas en la médula ósea y en la quiescencia de las células madre hematopoyéticas. También se ha demostrado que la señalización de CXCR4 regula la expresión de CD20 en las células B. Hasta hace poco, se creía que SDF-1 y CXCR4 eran un par de ligando-receptor relativamente monógamo (otras quimiocinas son promiscuas y tienden a utilizar varios receptores de quimiocinas diferentes). Evidencias recientes demuestran que la ubiquitina también es un ligando natural de CXCR4. [8] La ubiquitina es una proteína pequeña (de 76 aminoácidos) altamente conservada entre las células eucariotas. Es mejor conocida por su papel intracelular en la selección de proteínas ubiquitiladas para su degradación a través del sistema de proteasoma de ubiquitina. Evidencias en numerosos modelos animales sugieren que la ubiquitina es un modulador inmunológico antiinflamatorio y un oponente endógeno de las moléculas de patrón molecular asociadas con el daño proinflamatorio . [9] Se especula que esta interacción puede ser a través de vías de señalización mediadas por CXCR4. MIF es un ligando adicional de CXCR4. [10]
El CXCR4 está presente en las neuronas recién generadas durante la embriogénesis y la vida adulta, donde desempeña un papel en la orientación neuronal. Los niveles del receptor disminuyen a medida que las neuronas maduran. Los ratones mutantes del CXCR4 tienen una distribución neuronal aberrante. Esto se ha relacionado con trastornos como la epilepsia. [11]
La dimerización de CXCR4 es dinámica y aumenta con la concentración. [12]
Importancia clínica
Los fármacos que bloquean el receptor CXCR4 parecen ser capaces de "movilizar" células madre hematopoyéticas al torrente sanguíneo como células madre de sangre periférica . La movilización de células madre de sangre periférica es muy importante en el trasplante de células madre hematopoyéticas (como una alternativa reciente al trasplante de médula ósea extraída quirúrgicamente ) y actualmente se realiza utilizando fármacos como el G-CSF . El G-CSF es un factor de crecimiento para los neutrófilos (un tipo común de glóbulos blancos) y puede actuar aumentando la actividad de las proteasas derivadas de los neutrófilos, como la elastasa de los neutrófilos en la médula ósea, lo que conduce a la degradación proteolítica de SDF-1. Plerixafor (AMD3100) es un fármaco, aprobado para uso clínico de rutina, [13] que bloquea directamente el receptor CXCR4. Es un inductor muy eficiente de la movilización de células madre hematopoyéticas en estudios animales y humanos. En un pequeño ensayo clínico en humanos para evaluar la seguridad y eficacia de la ingestión de fucoidan (extracto de algas pardas), 3 g diarios de fucoidan oral al 75 % p/p durante 12 días aumentaron la proporción de CD34+CXCR4+ del 45 al 90 % y los niveles séricos de SDF-1, lo que podría ser útil en la localización/movilización de células CD34+ a través del eje SDF-1/CXCR4. [14]
Se ha asociado con el síndrome WHIM . [15] Recientemente se identificaron mutaciones similares a WHIM en CXCR4 en pacientes con macroglobulinemia de Waldenström , una neoplasia maligna de células B. [16] La presencia de mutaciones WHIM en CXCR4 se ha asociado con resistencia clínica a ibrutinib en pacientes con macroglobulinemia de Waldenström. [17]
Aunque la expresión de CXCR4 es baja o nula en muchos tejidos sanos, se ha demostrado que se expresa en más de 23 tipos de cáncer, incluidos el cáncer de mama, el cáncer de ovario, el melanoma y el cáncer de próstata. La expresión de este receptor en células cancerosas se ha relacionado con la metástasis en tejidos que contienen una alta concentración de CXCL12, como los pulmones, el hígado y la médula ósea. [18] [19] Sin embargo, en el cáncer de mama, donde las propias células cancerosas también expresan SDF1/CXCL12 junto con CXCR4, la expresión de CXCL12 se correlaciona positivamente con la supervivencia libre de enfermedad (libre de metástasis). Los cánceres que expresan (sobre) CXCL12 podrían no detectar el gradiente de CXCL12 liberado de los tejidos objetivo de la metástasis, ya que el receptor, CXCR4, está saturado con el ligando producido de manera autocrina. [20] Otra explicación de esta observación la proporciona un estudio que muestra la capacidad de CXCL12 (y CCL2 ) para producir tumores y arrastrar neutrófilos que inhiben la siembra de células tumorales en el pulmón. [21]
Respuesta a los medicamentos
Se ha demostrado que la exposición crónica al THC aumenta la expresión de CXCR4 en los linfocitos T CD4+ y CD8+ en macacos rhesus. [22] Se ha demostrado que los inhibidores de la señalización de BCR también afectan la vía CXCR4 y, por lo tanto, la expresión de CD20. [ cita requerida ]
Interacciones
Se ha demostrado que CXCR4 interactúa con USP14 . [23]
Véase también
Referencias
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Enlaces externos
- "Receptores de quimiocinas: CXCR4". Base de datos de receptores y canales iónicos de la IUPHAR . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
- Página de detalles del gen CXCR4 y ubicación del genoma humano en el navegador de genomas de la UCSC .
- Página de detalles del gen LAP3 y ubicación del genoma humano LAP3 en el navegador de genoma de la UCSC .
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P61073 (receptor de quimiocina CXC tipo 4) en PDBe-KB .