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Factor estimulante de colonias de granulocitos

El factor estimulante de colonias de granulocitos ( G-CSF o GCSF ), también conocido como factor estimulante de colonias 3 ( CSF 3 ), es una glicoproteína que estimula la médula ósea para producir granulocitos y células madre y liberarlos en el torrente sanguíneo . [5] [6]

Funcionalmente, es una citocina y una hormona , un tipo de factor estimulante de colonias , y se produce en varios tejidos diferentes . Los análogos farmacéuticos del G-CSF natural se denominan filgrastim y lenograstim .

El G-CSF también estimula la supervivencia, proliferación, diferenciación y función de los precursores de neutrófilos y los neutrófilos maduros .

Función biológica

El G-CSF es producido por el endotelio , los macrófagos y otras células inmunitarias . La glicoproteína humana natural existe en dos formas: una proteína de 174 y otra de 177 aminoácidos con un peso molecular de 19.600 gramos por mol . La forma de 174 aminoácidos, más abundante y más activa, se ha utilizado en el desarrollo de productos farmacéuticos mediante tecnología de ADN recombinante (ADNr). [ cita requerida ]

Glóbulos blancos
El receptor de G-CSF está presente en las células precursoras de la médula ósea y, en respuesta a la estimulación por G-CSF, inicia la proliferación y diferenciación en granulocitos maduros . G-CSF estimula la supervivencia, proliferación, diferenciación y función de los precursores de neutrófilos y neutrófilos maduros . G-CSF los regula utilizando la vía de transducción de señales de la quinasa Janus (JAK)/transductor de señales y activador de la transcripción (STAT) y Ras/ proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) y fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)/ proteína quinasa B (Akt). [ cita requerida ]
Sistema hematopoyético
El G-CSF también es un potente inductor de la movilización de células madre hematopoyéticas (HSC) desde la médula ósea al torrente sanguíneo, aunque se ha demostrado que no afecta directamente a los progenitores hematopoyéticos que se movilizan. [7]
Neuronas
El G-CSF también puede actuar sobre las células neuronales como factor neurotrófico. De hecho, su receptor se expresa en las neuronas del cerebro y la médula espinal. La acción del G-CSF en el sistema nervioso central es inducir la neurogénesis , aumentar la neuroplasticidad y contrarrestar la apoptosis . [8] [9] Estas propiedades están actualmente bajo investigación para el desarrollo de tratamientos de enfermedades neurológicas como la isquemia cerebral . [ cita requerida ]

Genética

El gen del G-CSF se encuentra en el cromosoma 17 , locus q11.2-q12. Nagata et al. descubrieron que el gen del GCSF tiene cuatro intrones y que se sintetizan dos polipéptidos diferentes a partir del mismo gen mediante el empalme diferencial del ARNm. [10]

Los dos polipéptidos se diferencian por la presencia o ausencia de tres aminoácidos. Los estudios de expresión indican que ambos tienen actividad GCSF auténtica. [ cita requerida ]

Se cree que la estabilidad del ARNm del G-CSF está regulada por un elemento del ARN llamado elemento desestabilizador del tallo-bucle del factor G-CSF . [ cita requerida ]

Uso médico

Neutropenia inducida por quimioterapia

La quimioterapia puede causar mielosupresión y niveles inaceptablemente bajos de glóbulos blancos ( leucopenia ), lo que hace que los pacientes sean susceptibles a infecciones y sepsis . El G-CSF estimula la producción de granulocitos , un tipo de glóbulo blanco. En oncología y hematología , se utiliza una forma recombinante de G-CSF con ciertos pacientes con cáncer para acelerar la recuperación y reducir la mortalidad por neutropenia después de la quimioterapia , lo que permite regímenes de tratamiento de mayor intensidad. [11] Se administra a pacientes oncológicos por vía subcutánea o intravenosa. [12] Se han desarrollado un modelo QSP de producción de neutrófilos y un modelo PK/PD de un fármaco quimioterapéutico citotóxico (Zalypsis) para optimizar el uso de G-CSF en regímenes de quimioterapia con el objetivo de prevenir la neutropenia leve. [13]

El G-CSF se probó por primera vez como terapia para la neutropenia inducida por quimioterapia en 1988. El tratamiento fue bien tolerado y se observó un aumento dependiente de la dosis en los neutrófilos circulantes. [14]

Un estudio en ratones ha demostrado que el G-CSF puede disminuir la densidad mineral ósea . [15]

Se ha demostrado que la administración de G-CSF atenúa la pérdida de telómeros asociada con la quimioterapia. [16]

Uso en neutropenia inducida por fármacos

La neutropenia puede ser un efecto secundario grave de la clozapina , un medicamento antipsicótico utilizado en el tratamiento de la esquizofrenia . El G-CSF puede restablecer el recuento de neutrófilos. Tras volver a los valores iniciales tras suspender el medicamento, a veces se puede volver a administrar de forma segura con el uso adicional de G-CSF. [17] [18]

Antes de la donación de sangre

El G-CSF también se utiliza para aumentar el número de células madre hematopoyéticas en la sangre del donante antes de la recolección por leucocitaféresis para su uso en el trasplante de células madre hematopoyéticas . Para este propósito, el G-CSF parece ser seguro en el embarazo durante la implantación , así como durante el segundo y tercer trimestres . [19] La lactancia materna debe suspenderse durante tres días después de la administración del LCR para permitir su eliminación de la leche. [19] Las personas a las que se les han administrado factores estimulantes de colonias no tienen un mayor riesgo de leucemia que las personas a las que no se les han administrado. [19]

Trasplantes de células madre

También se puede administrar G-CSF al receptor en el trasplante de células madre hematopoyéticas , para compensar los regímenes de acondicionamiento . [16]

Efecto secundario

El síndrome de Sweet , una enfermedad de la piel, es un efecto secundario conocido del uso de este medicamento. [20]

Historia

El factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) de ratón fue reconocido y purificado por primera vez en el Instituto Walter y Eliza Hall de Australia en 1983, [21] y la forma humana fue clonada por grupos de Japón y Alemania / Estados Unidos en 1986. [10] [22]

La FDA aprobó el primer biosimilar de Neulasta en junio de 2018. Lo fabrica Mylan y se vende como Fulphila. [23]

Variantes farmacéuticas

El G-CSF humano recombinante (rhG-CSF) sintetizado en un sistema de expresión de E. coli se denomina filgrastim . La estructura del filgrastim difiere ligeramente de la estructura de la glucoproteína natural. La mayoría de los estudios publicados han utilizado filgrastim. [ cita requerida ]

Amgen comercializó por primera vez el filgrastim con el nombre de marca Neupogen . Actualmente también se encuentran disponibles varias versiones biogenéricas en mercados como Europa y Australia. El filgrastim (Neupogen) y el PEG-filgrastim (Neulasta) son dos formas de rhG-CSF disponibles comercialmente. La forma PEG ( polietilenglicol ) tiene una vida media mucho más larga , lo que reduce la necesidad de inyecciones diarias.

Otra forma de rhG-CSF, llamada lenograstim, se sintetiza en células de ovario de hámster chino (células CHO). Como se trata de un sistema de expresión celular de mamíferos, el lenograstim es indistinguible del G-CSF humano natural de 174 aminoácidos. Aún no se han identificado consecuencias clínicas o terapéuticas de las diferencias entre filgrastim y lenograstim, pero no existen estudios comparativos formales.

Investigación

El G-CSF, cuando se administra poco después de la exposición a la radiación, puede mejorar el recuento de glóbulos blancos y se almacena para su uso en incidentes de radiación. [24] [25]

En 2004, Mesoblast planeó utilizar G-CSF para tratar la degeneración cardíaca inyectándolo en el torrente sanguíneo, además de SDF (factor derivado de células del estroma) directamente en el corazón. [26]

Se ha demostrado que el G-CSF reduce la inflamación , reduce la carga de beta amiloide y revierte el deterioro cognitivo en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer . [27]

Debido a sus propiedades neuroprotectoras, el G-CSF se encuentra actualmente bajo investigación para la isquemia cerebral en una fase clínica IIb [28] y se han publicado varios estudios piloto clínicos para otras enfermedades neurológicas como la esclerosis lateral amiotrófica [29] . Se ha demostrado que una combinación de G-CSF humano y células de sangre del cordón umbilical reduce el deterioro causado por una lesión cerebral traumática crónica en ratas. [30]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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