Las endomorfinas se consideran neuropéptidos opioides naturales fundamentales para el alivio del dolor. [1] Las dos endomorfinas conocidas, endomorfina-1 y endomorfina-2, son tetrapéptidos , que consisten en secuencias de aminoácidos Tyr-Pro-Trp-Phe y Tyr-Pro-Phe-Phe respectivamente. [2] Estas secuencias se pliegan en estructuras terciarias con alta especificidad y afinidad por el receptor opioide μ , uniéndose a él de forma exclusiva y fuerte. Los receptores opioides μ unidos suelen inducir efectos inhibidores sobre la actividad neuronal . [3] La inmunorreactividad similar a la endomorfina existe dentro de los sistemas nerviosos central y periférico , donde la endomorfina-1 parece estar concentrada en el cerebro y el tronco encefálico superior , y la endomorfina-2 en la médula espinal y el tronco encefálico inferior. [2] Debido a que las endomorfinas activan el receptor μ-opioide, que es el receptor objetivo de la morfina y sus derivados, las endomorfinas poseen un potencial significativo como analgésicos con efectos secundarios reducidos y riesgo de adicción . [4]
Las endomorfinas pertenecen a la clase de neuropéptidos opiáceos (neurotransmisores proteicos). Los opiáceos son ligandos que se unen a los receptores opiáceos [5] y existen de forma endógena y sintética. [1] Los opiáceos endógenos incluyen endorfinas , encefalinas , dinorfinas y endomorfinas. [5]
La transcripción y traducción de genes que codifican opiáceos da como resultado la formación de precursores opiáceos pre-propéptidos , que se modifican en el retículo endoplasmático para convertirse en precursores opiáceos pro-péptidos , se transfieren al aparato de Golgi y se modifican aún más para convertirse en el producto opiáceo. [5] No se han identificado los precursores pre-pro-péptidos exactos de las endomorfinas. [4] Debido a que los precursores nunca se han identificado y los mecanismos por los cuales se producen las endomorfinas nunca se han aclarado, el estado de las endomorfinas como ligandos opioides endógenos debe considerarse tentativo.
Los receptores opioides pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G e incluyen los receptores μ, κ, δ y nociceptinorfanina-FQ. [6] Si bien la activación de los receptores opioides inicia una variedad de respuestas, los opiáceos generalmente actúan como depresores y se usan y desarrollan ampliamente como analgésicos . Además, el mal funcionamiento de los opiáceos se ha relacionado con la esquizofrenia y el autismo . [5] Las endomorfinas demuestran una alta selectividad y afinidad por el receptor opioide μ, que funciona en el alivio del dolor y la intoxicación. [1]
Tanto la endomorfina 1 como la endomorfina 2 son tetrapéptidos que constan de cuatro aminoácidos. La endomorfina 1 tiene la secuencia de aminoácidos Tyr-Pro-Trp-Phe, mientras que la endomorfina 2 tiene la secuencia Tyr-Pro-Phe-Phe. [2] Los aminoácidos específicos de estas secuencias determinan el plegamiento y el comportamiento resultante, es decir, la capacidad de unirse a los receptores opioides μ, de estas moléculas.
Las endomorfinas mantienen una variedad de funciones. Mecanísticamente, se unen a los receptores inhibidores de la proteína G μ-opioide, que actúan para cerrar los canales de iones de calcio y abrir los canales de iones de potasio en las membranas de las neuronas unidas. [3] La eliminación de la entrada de calcio y la facilitación del eflujo de iones de potasio previene la despolarización neuronal, inhibe la generación de potenciales de acción y deprime la actividad de las neuronas excitadoras. [3] En otros casos, la unión de la endomorfina causa excitación, donde su activación de la fosfolipasa C y la adenilil ciclasa inicia un aumento en la concentración de iones de calcio, la despolarización celular y la liberación de noradrenalina y serotonina . [4]
Las funciones específicas de las endomorfinas siguen siendo en gran medida indeterminadas y dependen de la vía en cuestión. [3] Los sistemas opioides influyen en los procesos fisiológicos del dolor, la recompensa y el estrés. También desempeñan funciones en las respuestas inmunitarias y en las funciones de los sistemas gastrointestinal , respiratorio , cardiovascular y neuroendocrino . [3]
La concentración y el efecto resultante de la mayoría de los neurotransmisores, incluidas las endomorfinas, están determinados por las tasas de síntesis y degradación. La degradación implica la descomposición de moléculas funcionales en configuraciones o partes defectuosas, lo que reduce la actividad total del tipo de molécula. La enzima DPP IV divide la endomorfina en partes defectuosas, regulando así la actividad de la endomorfina. [7]
La ubicación de la actividad de la endomorfina se ha aislado mediante radioinmunoensayo e inmunocitoquímica en los sistemas nerviosos de humanos, ratones, ratas y monos. [2] Ambos tetrapéptidos de endomorfina se pueden encontrar en ciertas áreas del cerebro. En el mesencéfalo , la endomorfina-1 se puede encontrar en el hipotálamo, el tálamo y el cuerpo estriado. Dentro del telencéfalo , la endomorfina-1 se ha identificado en el núcleo accumbens y el tabique lateral. En el rombencéfalo , se han detectado más neuronas reactivas a la endomorfina-1 en comparación con la endomorfina-2. [2] Alternativamente, la endomorfina-2 se encuentra predominantemente en la médula espinal, específicamente en las terminales presinápticas de las neuronas aferentes en la región del asta dorsal. Se ha encontrado colocalizada con la calcitonina , así como con el neurotransmisor transmisor del dolor, la sustancia P. Ni la endomorfina-1 ni la endomorfina-2 se han identificado en la amígdala ni en el hipocampo . [2]
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Además de las endomorfinas, la morfina y los opiáceos similares a la morfina actúan sobre el receptor opioide μ. Por lo tanto, las endomorfinas tienen un potencial significativo como analgésicos y sustitutos de la morfina. [4] La evaluación in vitro de las endomorfinas como analgésicos revela un comportamiento similar al de la morfina y otros opiáceos, en el que la tolerancia al fármaco conduce a la dependencia y la adicción. Se desarrollan otros efectos secundarios comunes a los opiáceos, como vasodilatación , depresión respiratoria , retención urinaria y reacción gastrointestinal. [4] Sin embargo, los efectos secundarios inducidos por las endomorfinas resultan ligeramente menos graves que los de los analgésicos derivados de la morfina que se utilizan habitualmente en la actualidad. Además, las endomorfinas producen potencialmente efectos analgésicos más potentes que sus homólogos derivados de la morfina. [4]
A pesar de su aptitud farmacéutica, la baja permeabilidad de la membrana y la vulnerabilidad a la degradación enzimática de las endomorfinas limita su incorporación a los fármacos. Como resultado, se están generando análogos de endomorfina para permitir el transporte a través de la barrera hematoencefálica , aumentar la estabilidad y reducir los efectos secundarios. [8] Dos modificaciones de endomorfina que abordan estos problemas incluyen la glicosilación y la lipidación. La glicosilación agrega grupos de carbohidratos a las moléculas de endomorfina, lo que les permite atravesar las membranas a través de transportadores de glucosa. La lipidación agrega lipoaminoácidos o ácidos grasos a las moléculas de endomorfina, lo que aumenta la hidrofobicidad y, por lo tanto, la permeabilidad de la membrana de las moléculas. [8]