Los adenovirus (miembros de la familia Adenoviridae ) son virus de tamaño mediano (90 a 100 nm ), sin envoltura (sin bicapa lipídica externa) y con una nucleocápside icosaédrica que contiene un genoma de ADN bicatenario . [2] Su nombre deriva de su aislamiento inicial de adenoides humanas en 1953. [3]
Tienen una amplia gama de huéspedes vertebrados ; En humanos, se ha descubierto que más de 50 serotipos adenovirales distintos causan una amplia gama de enfermedades , desde infecciones respiratorias leves en niños pequeños (conocidas como resfriado común ) hasta enfermedades multiorgánicas potencialmente mortales en personas con un sistema inmunológico debilitado . [2]
Esta familia contiene los siguientes géneros : [4]
En humanos, actualmente existen 88 adenovirus humanos (HAdV) en siete especies (adenovirus humanos A a G): [5]
Diferentes tipos/serotipos se asocian con diferentes condiciones: [12]
Todos estos tipos son llamados Mastadenovirus Humano A–G por el ICTV , porque todos son miembros del género Mastadenovirus .
Los adenovirus son de tamaño mediano (90 a 100 nm). [2] Los viriones están compuestos por una pieza lineal de ADN bicatenario dentro de una cápside icosaédrica . 240 proteínas hexónicas constituyen la mayor parte de la cápside, mientras que doce bases pentonas cubren las esquinas del icosaedro. Las bases de pentona están asociadas con fibras que sobresalen que ayudan a unirse a la célula huésped a través del receptor en su superficie. [14]
En 2010, se resolvió la estructura del adenovirus humano a nivel atómico, convirtiéndolo en el modelo de alta resolución más grande jamás creado. El virus está compuesto por alrededor de 1 millón de residuos de aminoácidos y pesa alrededor de 150 MDa . [15] [16]
El genoma del adenovirus es un ADN bicatenario (ds) lineal, no segmentado, que tiene entre 26 y 48 Kbp . [2] Esto permite que el virus, en teoría, porte de 22 a 40 genes . Aunque es significativamente más grande que otros virus de su grupo Baltimore , sigue siendo un virus muy simple y depende en gran medida de la célula huésped para sobrevivir y replicarse. Los genes de los adenovirus generalmente se pueden dividir en conjuntos bien conservados de unidades de transcripción con seis unidades de transcripción temprana (E1A, E1B, E2A, E2B, E3 y E4) y una unidad de transcripción tardía que va de L1 a L5. Además, los adenovirus también contienen dos unidades de transcripción intermedias denominadas XI y IVa2. Para aumentar la economía de genes virales, los adenovirus alojan genes en ambas hebras de su ADNbc, lo que significa que la mayor parte de su genoma se utiliza para codificar proteínas. [17] Una característica interesante de este genoma viral es que tiene una proteína terminal de 55 kDa asociada con cada uno de los extremos 5' del ADNbc lineal. Estos se utilizan como cebadores en la replicación viral y aseguran que los extremos del genoma lineal del virus se repliquen adecuadamente. [ cita necesaria ]
Los adenovirus poseen un genoma de ADNbc lineal y pueden replicarse en el núcleo de las células de los vertebrados utilizando la maquinaria de replicación del huésped. [2] La entrada de adenovirus en la célula huésped implica dos conjuntos de interacciones entre el virus y la célula huésped. [2] La mayor parte de la acción ocurre en los vértices. La entrada a la célula huésped se inicia mediante el dominio de perilla de la proteína de la fibra que se une al receptor celular. [2] Los dos receptores actualmente establecidos son: CD46 para los serotipos de adenovirus humanos del grupo B y el receptor de coxsackievirus/adenovirus (CAR) para todos los demás serotipos. [2] Hay algunos informes que sugieren que las moléculas de MHC y los residuos de ácido siálico también funcionan en esta capacidad. A esto le sigue una interacción secundaria, donde un motivo en la proteína base pentona (ver capsómero ) interactúa con una molécula de integrina . Es la interacción del correceptor la que estimula la entrada del adenovirus. Esta molécula correceptora es la integrina αV . La unión a la integrina αv produce endocitosis de la partícula viral a través de fosas recubiertas de clatrina . La unión a la integrina αV estimula la señalización celular y, por tanto, induce la polimerización de actina , lo que facilita la endocitosis mediada por clatrina y da como resultado la entrada del virión en la célula huésped dentro de un endosoma . [18]
Una vez que el virus ha logrado ingresar a la célula huésped, el endosoma se acidifica, lo que altera la topología del virus al provocar la disolución de los componentes de la cápsida. La cápside se desestabiliza y de ella se libera la proteína VI, que es uno de los componentes de la cápside (ver Genoma del adenovirus ). [19] La proteína VI contiene una alfa-hélice anfifática N-terminal, un dominio helicoidal que exhibe propiedades tanto hidrofóbicas como hidrofílicas. Esta hélice anfipática permite la unión de la proteína VI a la membrana endsomal, lo que provoca una curvatura grave de la membrana que finalmente altera el endosoma. [20] Estos cambios, así como la naturaleza tóxica de los pentones, destruyen el endosoma, lo que resulta en el movimiento del virión hacia el citoplasma. [2] Con la ayuda de los microtúbulos celulares , el virus es transportado al complejo de poros nucleares, donde la partícula de adenovirus se descompone. Posteriormente se libera ADN viral, que puede ingresar al núcleo a través del poro nuclear . [21] Después de esto, el ADN se asocia con moléculas de histonas ya presentes en el núcleo, lo que le permite interactuar con la maquinaria de transcripción de la célula huésped. [22] Entonces, puede ocurrir la expresión de genes virales, sin integrar el genoma viral en los cromosomas de la célula huésped, [23] y se pueden generar nuevas partículas virales.
El ciclo de vida del adenovirus está separado por el proceso de replicación del ADN en dos fases: una temprana y una tardía. [2] En ambas fases, se genera una transcripción primaria que se empalma alternativamente para generar ARNm monocistrónicos compatibles con el ribosoma del huésped , lo que permite traducir los productos . [ cita necesaria ]
Los genes tempranos son responsables de expresar proteínas reguladoras principalmente no estructurales . [2] El objetivo de estas proteínas es triple: alterar la expresión de las proteínas del huésped que son necesarias para la síntesis de ADN ; para activar otros genes virales (como la ADN polimerasa codificada por el virus ); y para evitar la muerte prematura de la célula infectada por las defensas inmunes del huésped (bloqueo de la apoptosis , bloqueo de la actividad del interferón y bloqueo de la translocación y expresión del MHC clase I ).
Algunos adenovirus, en condiciones especializadas, pueden transformar células utilizando sus productos genéticos tempranos. Se ha descubierto que E1A (se une a la proteína supresora de tumores de retinoblastoma ) inmortaliza las células primarias in vitro , lo que permite que E1B (se une al supresor de tumores p53 ) ayude y transforme de manera estable las células. Sin embargo, dependen unos de otros para transformar con éxito la célula huésped y formar tumores . E1A es en su mayoría una proteína intrínsecamente desordenada y contiene el dominio CR3, que es fundamental para la activación transcripcional. [24]
La replicación del ADN separa las fases temprana y tardía. Una vez que los genes tempranos han liberado proteínas virales, maquinaria de replicación y sustratos de replicación adecuados, puede ocurrir la replicación del genoma del adenovirus. Una proteína terminal que está unida covalentemente al extremo 5' del genoma del adenovirus actúa como cebador para la replicación. Luego, la ADN polimerasa viral utiliza un mecanismo de desplazamiento de cadena, a diferencia de los fragmentos de Okazaki convencionales utilizados en la replicación del ADN de los mamíferos, para replicar el genoma.
La última fase del ciclo de vida del adenovirus se centra en producir cantidades suficientes de proteína estructural para empaquetar todo el material genético producido por la replicación del ADN. [2] Una vez que los componentes virales se han replicado con éxito, el virus se ensambla en sus cubiertas proteicas y se libera de la célula como resultado de la lisis celular inducida por el virus . [2]
El adenovirus es capaz de reactivación de multiplicidad (MR) [25] (Yamamoto y Shimojo, 1971). La RM es el proceso mediante el cual dos o más genomas de virus que contienen daños letales interactúan dentro de la célula infectada para formar un genoma de virus viable. Dicha RM se demostró para el adenovirus 12 después de que los viriones se irradiaran con luz ultravioleta y se les permitiera sufrir múltiples infecciones de las células huésped. [25] En una revisión, se describieron numerosos ejemplos de RM en diferentes virus y se sugirió que la RM es una forma común de interacción sexual que proporciona la ventaja de supervivencia de la reparación recombinacional de los daños del genoma. [26]
Los adenovirus son inusualmente estables ante agentes químicos o físicos y condiciones adversas de pH , lo que permite una supervivencia prolongada fuera del cuerpo y del agua. Los adenovirus se transmiten principalmente a través de gotitas respiratorias, aunque también pueden transmitirse por vía fecal y por aerosoles ( transmisión aérea ). [27] La investigación sobre los mecanismos moleculares subyacentes a la transmisión adenoviral proporciona evidencia empírica que respalda la hipótesis de que se necesitan receptores de coxsackievirus/adenovirus (CAR) para transportar adenovirus a ciertos tipos de células vírgenes/progenitoras. [28]
Los seres humanos infectados con adenovirus muestran una amplia gama de respuestas, desde ningún síntoma hasta las infecciones graves típicas del serotipo 14 del adenovirus .
El adenovirus de murciélago TJM (Bt-AdV-TJM) es una nueva especie del género Mastadenovirus aislada de Myotis y Scotophilus kuhlii en China. [29] Está más estrechamente relacionado con la musaraña arbórea y los AdV caninos. [30]
Se conocen bien dos tipos de adenovirus caninos , el tipo 1 y el 2. El tipo 1 (CAdV-1) causa hepatitis infecciosa canina , una enfermedad potencialmente mortal que implica vasculitis y hepatitis . La infección tipo 1 también puede causar infecciones respiratorias y oculares. El CAdV-1 también afecta a los zorros ( Vulpes vulpes y Vulpes lagopus ) y puede causar hepatitis y encefalitis. El adenovirus canino 2 (CAdV-2) es una de las posibles causas de la tos de las perreras . Las vacunas principales para perros incluyen CAdV-2 vivo atenuado, que produce inmunidad contra CAdV-1 y CAdV-2. CAdV-1 se utilizó inicialmente en una vacuna para perros, pero el edema corneal fue una complicación común. [31]
Se ha informado que el adenovirus de ardilla (SqAdV) causa enteritis en ardillas rojas en Europa, mientras que las ardillas grises parecen ser resistentes. SqAdV está más estrechamente relacionado con el adenovirus de cobayas (GpAdV).
Los adenovirus en reptiles no se conocen bien, pero actualmente se están realizando investigaciones.
También se sabe que los adenovirus causan infecciones respiratorias en caballos , vacas , cerdos , ovejas y cabras . El adenovirus equino 1 también puede causar una enfermedad mortal en potros árabes inmunodeprimidos , que implica neumonía y destrucción del tejido de las glándulas salivales y pancreáticas . [31] El adenovirus Tupaia (TAV) (adenovirus 1 de la musaraña arbórea) se ha aislado de musarañas arbóreas.
El adenovirus Otarine 1 se ha aislado de leones marinos ( Zalophus californianus ). [32]
Los adenovirus aviares están asociados con muchas enfermedades en las aves domésticas, como la hepatitis por cuerpos de inclusión , el síndrome de hidropericardio , [33] el síndrome de la caída de la huevo , la bronquitis de las codornices , las erosiones de la molleja y muchas afecciones respiratorias. También se han aislado de milanos negros salvajes (Milvus migrans). [34]
El adenovirus del mono titi se aisló de una colonia de monos. [35]
Actualmente existe una vacuna contra los adenovirus tipo 4 y 7 únicamente para el personal militar estadounidense. El personal militar estadounidense recibe esta vacuna porque puede tener un mayor riesgo de infección. [ cita necesaria ] La vacuna contiene un virus vivo, que puede eliminarse en las heces y provocar transmisión. La vacuna no está aprobada para su uso fuera del ejército, ya que no ha sido probada en estudios en la población general o en personas con sistemas inmunológicos debilitados. [36]
En el pasado, los reclutas militares estadounidenses eran vacunados contra dos serotipos de adenovirus, con la correspondiente disminución de las enfermedades causadas por esos serotipos. Esa vacuna ya no se fabrica. El Comando de Material e Investigación Médica del Ejército de EE. UU. anunció el 31 de octubre de 2011 que el 18 de octubre de 2011 se envió a los centros de entrenamiento básico una nueva vacuna contra adenovirus, que reemplaza a la versión anterior que ha estado fuera de producción durante más de una década. Hay más información disponible aquí. [37]
La prevención del adenovirus, así como de otras enfermedades respiratorias, implica lavarse las manos con frecuencia durante más de 20 segundos, evitar tocarse los ojos, la cara y la nariz con las manos sin lavar y evitar el contacto cercano con personas con infección por adenovirus sintomática. A las personas con infección por adenovirus sintomática se les recomienda además toser o estornudar en el brazo o el codo en lugar de en la mano, evitar compartir tazas y utensilios para comer y abstenerse de besar a otras personas. La cloración de las piscinas puede prevenir brotes de conjuntivitis causadas por adenovirus. [36]
El diagnóstico se basa en los síntomas y la historia. Las pruebas sólo son necesarias en casos muy graves. Las pruebas incluyen análisis de sangre, hisopos de ojos, nariz o garganta, pruebas de muestras de heces y radiografías de tórax. [38] En el laboratorio, el adenovirus se puede identificar mediante detección de antígeno, reacción en cadena de la polimerasa (PCR), aislamiento del virus y serología. Incluso si se encuentra presente el adenovirus, es posible que no sea la causa de ningún síntoma. Algunas personas inmunocomprometidas pueden eliminar el virus durante semanas y no mostrar síntomas. [39]
La mayoría de las infecciones por adenovirus provocan infecciones del tracto respiratorio superior. Las infecciones por adenovirus a menudo se presentan como conjuntivitis , amigdalitis (que puede parecerse exactamente a una faringitis estreptocócica y no se puede distinguir de la faringitis estreptocócica excepto mediante un cultivo de garganta), una infección de oído o crup . [40] Los adenovirus tipos 40 y 41 también pueden causar gastroenteritis . [41] Una combinación de conjuntivitis y amigdalitis es particularmente común con las infecciones por adenovirus.
Algunos niños (especialmente los más pequeños) pueden desarrollar bronquiolitis o neumonía por adenovirus , las cuales pueden ser graves. En los bebés, los adenovirus también pueden provocar ataques de tos que se parecen casi exactamente a la tos ferina . Los adenovirus también pueden causar meningitis o encefalitis viral . En raras ocasiones, el adenovirus puede causar cistitis hemorrágica (inflamación de la vejiga urinaria, una forma de infección del tracto urinario , con sangre en la orina).
La mayoría de las personas se recuperan por sí solas de las infecciones por adenovirus, pero las personas con inmunodeficiencia a veces mueren a causa de infecciones por adenovirus y, en raras ocasiones, incluso personas previamente sanas pueden morir a causa de estas infecciones. [42] Esto puede deberse a que a veces la infección por adenovirus puede provocar trastornos cardíacos. Por ejemplo, en un estudio, algunas muestras cardíacas de pacientes con miocardiopatía dilatada dieron positivo para la presencia de adenovirus tipo 8. [43]
Los adenovirus suelen transmitirse por expectoración (por ejemplo, aerosoles), pero también pueden transmitirse por contacto con una persona infectada o por partículas de virus dejadas en objetos como toallas y manijas de grifos. Algunas personas con gastroenteritis por adenovirus pueden eliminar el virus en las heces durante meses después de superar los síntomas. El virus puede transmitirse a través del agua de piscinas que no están suficientemente cloradas.
Como ocurre con muchas otras enfermedades, una buena práctica de lavado de manos es una forma de inhibir la transmisión de adenovirus de persona a persona. El calor y la lejía matarán los adenovirus en los objetos. [ cita necesaria ]
No existen medicamentos antivirales probados para tratar las infecciones adenovirales, por lo que el tratamiento se dirige en gran medida a los síntomas (como el paracetamol para la fiebre). El medicamento antiviral cidofovir ha ayudado a algunos de los pacientes que tenían casos graves de enfermedad; el número ayudó y en qué medida, y las complicaciones o síntomas particulares con los que ayudó, y cuándo y dónde sucedió esto, no se dieron en la fuente. [44] Un médico puede administrar gotas antibióticas para los ojos para la conjuntivitis, mientras espera los resultados de los cultivos bacterianos, y para ayudar a prevenir infecciones bacterianas secundarias. Actualmente, no existe una vacuna contra el adenovirus disponible para el público en general, pero sí hay una vacuna disponible para el ejército de los Estados Unidos para los tipos 4 y 7.
Los adenovirus han sido durante mucho tiempo un vector viral popular para la terapia génica debido a su capacidad para afectar tanto a las células que se replican como a las que no se replican, acomodar transgenes grandes y codificar proteínas sin integrar material genético en el genoma de la célula huésped. [23] Más específicamente, se utilizan como vehículo para administrar terapia dirigida , [45] en forma de ADN o proteína recombinante . Se ha descubierto que esta terapia es especialmente útil en el tratamiento de enfermedades monogénicas (p. ej. , fibrosis quística , SCID ligada al cromosoma X , deficiencia de alfa1-antitripsina ) y cáncer. [23] En China, el adenovirus oncolítico es un tratamiento contra el cáncer aprobado. [46] Se utilizan modificaciones específicas en las proteínas de la fibra para dirigir el adenovirus a ciertos tipos de células; [47] se hace un gran esfuerzo para limitar la hepatotoxicidad y prevenir la insuficiencia orgánica múltiple. El adenovirus dodecaedro puede calificar como una potente plataforma de administración de antígenos extraños a las células dendríticas mieloides humanas (MDC), y las MDC lo presentan de manera eficiente a los linfocitos T CD8 + específicos de M1. [48]
Un problema de seguridad con los adenovirus es que pueden causar una respuesta inmune con una respuesta inflamatoria relacionada, como ocurrió con la muerte de Jesse Gelsinger en 1999. Para abordar este riesgo, el genoma de los genes virales se ha modificado para eliminar algunos genes virales. Una de esas modificaciones es el vector gutless que elimina casi todo el genoma viral. [49] : 58
El adenovirus se ha utilizado para la administración de sistemas de edición de genes CRISPR/Cas9 , pero la alta reactividad inmune a la infección viral ha planteado desafíos en su uso para los pacientes.
Los vectores de adenovirus modificados ( recombinantes ), incluidos los tipos con replicación incompetente, pueden proporcionar ADN que codifique antígenos específicos . [50]
Los adenovirus se han utilizado para producir vacunas de vector viral COVID-19 . "En cuatro vacunas candidatas COVID-19... Ad5... sirve como 'vector' para transportar el gen de la proteína de superficie del SARS-CoV-2". [51] El objetivo es expresar genéticamente la glicoproteína de pico del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo ( SARS-CoV-2 ). La vacuna Oxford-AstraZeneca contra la COVID-19, cuyo uso ha sido aprobado, utiliza un vector de vacuna de adenovirus de chimpancé con replicación deficiente (ChAdOx1) . [52] [53] La vacuna Janssen COVID-19 utiliza adenovirus recombinante modificado tipo 26 (Ad26). [54] Ad5-nCoV , ImmunityBio y UQ-CSL V451 están utilizando adenovirus recombinantes tipo 5 (Ad5) . El producto Gam-COVID-Vac (también conocido como Sputnik-V) es innovador porque se usa una vacuna basada en Ad26 el primer día y una vacuna Ad5 el día 21. [54] Otra es ChAd-SARS-CoV-2- S ; Según se informa, la vacuna impidió que los ratones que fueron modificados genéticamente para tener receptores humanos ACE2 (hACE2), presumiblemente receptores que permiten la entrada del virus a las células, se infectaran con SARS-CoV-2. [56] [57]
Los posibles problemas con el uso de adenovirus como vectores de vacunas incluyen: el cuerpo humano desarrolla inmunidad al propio vector, lo que hace que las inyecciones de refuerzo posteriores sean difíciles o imposibles. [58] En algunos casos, las personas tienen inmunidad preexistente a los adenovirus, lo que hace que la administración por vectores sea ineficaz. [59]
El uso de vacunas Ad5 para COVID-19 preocupó a los investigadores que tenían experiencia con dos ensayos fallidos de una vacuna Ad5, Phambili y STEP, debido al mayor riesgo de que los pacientes masculinos no circuncidados contraigan VIH- 1 a través del sexo anal sin protección. [60] En ese momento, se concluyó que se puede observar un mayor riesgo de infección por VIH con cualquier vacuna de vector basada en Ad5. [61] En octubre de 2020, estos investigadores escribieron en The Lancet : "Sobre la base de estos hallazgos, nos preocupa que el uso de un vector Ad5 para la inmunización contra el SARS-CoV-2 pueda aumentar de manera similar el riesgo de adquisición del VIH-1 entre hombres que reciben la vacuna." [62] [63] Las vacunas que utilizan otras tecnologías no se verían afectadas, pero sí Sputnik V , Convidecia y hAd5 de ImmunityBio . [64] Dos estudios encontraron que las células T CD4 específicas de Ad5 son más susceptibles a la infección por VIH que las células T CD4 específicas de otros vectores, como el citomegalovirus [65] y Canarypox . [66]
En comparación, un artículo de Science informó que China había aprobado la vacuna contra el ébola de CanSino basada en un vector Ad5. Se probó en Sierra Leona , que tenía una alta prevalencia del VIH , lo que hacía más probable que se detectaran estos problemas. El director ejecutivo de CanSino dijo que "no hemos visto nada con la vacuna contra el Ébola" y especuló que la susceptibilidad al VIH podría limitarse a las vacunas Ad5 que producen proteínas del VIH. En una investigación publicada en The Lancet en mayo, los investigadores de la compañía reconocieron la posibilidad, la calificaron de "controvertida" y dijeron que la vigilarían en los ensayos de la vacuna candidata contra el COVID-19 de la compañía . [51] [55] No se sabe hasta qué punto la discriminación LGBT en Sierra Leona podría haber contribuido a enmascarar un posible vínculo causal en el ensayo de la vacuna contra el Ébola; Mientras que el ensayo Step inscribió principalmente a hombres homosexuales y bisexuales, el ensayo Phambili inscribió principalmente a hombres y mujeres heterosexuales y aún así encontró una conexión aparente. [ cita necesaria ]
