El Laboratorio de Biología Molecular ( LMB ) del Consejo de Investigación Médica ( MRC ) es un instituto de investigación en Cambridge , Inglaterra , involucrado en la revolución de la biología molecular que ocurrió en la década de 1950-60. Desde entonces, ha seguido siendo un importante laboratorio de investigación médica a la vanguardia del descubrimiento científico, dedicado a mejorar la comprensión de los procesos biológicos clave a nivel atómico, molecular y celular utilizando métodos multidisciplinarios, con un enfoque en el uso de este conocimiento para abordar cuestiones clave en la salud humana. [1] [2] [3]
En mayo de 2013, la reina Isabel II inauguró un nuevo edificio de reemplazo construido cerca del sitio original en el Campus Biomédico de Cambridge . [4] La calle afuera del nuevo edificio se llama Francis Crick Avenue en honor al ganador del Premio Nobel de 1962 y ex alumno de LMB, quien codescubrió la estructura helicoidal del ADN en 1953. [5]
Max Perutz , tras su formación universitaria en química orgánica, abandonó Austria en 1936 y llegó a la Universidad de Cambridge para estudiar un doctorado, uniéndose al grupo de cristalografía de rayos X dirigido por JD Bernal . Aquí, en el laboratorio Cavendish , comenzó su trabajo de toda la vida sobre la hemoglobina . La muerte de Lord Rutherford llevó a su sucesor, Lawrence Bragg , un pionero en cristalografía de rayos X, a convertirse en el nuevo profesor de física de Cavendish en 1938. Bragg se convirtió en un importante partidario de Perutz y su grupo en esos primeros días.
Después de la Segunda Guerra Mundial , muchos científicos del lado físico de la ciencia se volcaron a la biología, trayendo consigo una nueva forma de pensar y experiencia. John Kendrew se unió al grupo de Perutz para estudiar una proteína estrechamente relacionada con la hemoglobina, la mioglobina , en 1946. En 1947, el Consejo de Investigación Médica (MRC), bajo la guía de su secretario Harold Himsworth , decidió formar y apoyar la "Unidad MRC para el Estudio de la Estructura Molecular de los Sistemas Biológicos". Al grupo, que en 1948 también incluía a Hugh Huxley trabajando en el músculo, se unió en 1949 Francis Crick , quien trabajó inicialmente en cristalografía de proteínas. En 1951 se les unió James Watson .
1953 fue un annus mirabilis : Watson y Crick descubrieron la estructura de doble hélice del ADN , lo que reveló que la información biológica estaba codificada en una estructura lineal y cómo esta información podía duplicarse durante la división celular . Perutz descubrió que las estructuras tridimensionales detalladas de las proteínas, como la mioglobina y la hemoglobina, podían, en principio, resolverse mediante análisis de rayos X utilizando una técnica de marcaje de átomos de metales pesados. Hugh Huxley descubrió que la contracción muscular funciona mediante un mecanismo de filamentos deslizantes .
En 1957, el grupo cambió su nombre a "Unidad de Biología Molecular del MRC". Ese mismo año, Vernon Ingram descubrió que la anemia falciforme es causada por un cambio de un solo aminoácido en la molécula de hemoglobina y Sydney Brenner se unió a la Unidad. En 1958, apareció la revisión de Crick "Sobre la síntesis de proteínas": en ella se exponían, por primera vez, los dogmas centrales de la biología molecular , la hipótesis de la secuencia y la hipótesis del adaptador . En 1961, Brenner ayudó a descubrir el ARN mensajero y, ese mismo año, él y Crick establecieron que el código genético se leía en tripletes.
Todo este trabajo se llevó a cabo en un edificio temporal de una sola planta (The Hut), unas cuantas habitaciones en el ala Austin, una habitación con un frente de vidrio adosado (The Greenhouse) y un pasillo corto y cerrado (The Gallery) dentro del laboratorio Cavendish. [6]
El MRC construyó un nuevo laboratorio en las afueras de Cambridge —el LMB— al que se trasladó la Unidad del Cavendish a principios de 1962. Además, se les unió la Unidad de Fred Sanger , que había estado alojada en el departamento de Bioquímica de la universidad, al igual que Aaron Klug , de Londres. Sanger había inventado métodos para determinar la secuencia de aminoácidos en una proteína: recibió el Premio Nobel de Química en 1958 por la primera secuencia de proteína, la de la insulina . El nuevo laboratorio fue inaugurado por la reina Isabel II en 1962. Más tarde ese año, Kendrew y Perutz compartieron el Premio Nobel de Química y Crick y Watson recibieron una parte del Premio Nobel de Fisiología o Medicina . El edificio del LMB se incorporó al nuevo complejo del Hospital Addenbrooke , ya que este se construyó en la década de 1970. [7]
El nuevo LMB tenía a Perutz como presidente y contenía tres divisiones: Estudios Estructurales, dirigida por Kendrew; Genética Molecular (Crick); Química de Proteínas (Sanger). En total, había alrededor de 40 científicos, pero este número aumentó rápidamente, en particular con una gran afluencia de visitantes postdoctorales de los EE. UU. [6]
Durante la década de 1960, la biología molecular floreció en todo el mundo, y los huesos esquemáticos de la década de 1950 ahora tenían carne sobre ellos. Se dedujeron las estructuras atómicas tridimensionales detalladas de una serie de proteínas y cómo funcionan. Estas incluían la mioglobina , la hemoglobina y la quimotripsina , esta última por David Blow . El código genético, a partir de evidencias de todo el mundo, fue ensamblado por Crick. Las señales de puntuación en el ARN mensajero (dónde comenzar a traducir el ARN en una secuencia de proteína y dónde detenerse) fueron descubiertas por la becaria postdoctoral Joan A. Steitz . [8] Crick sugirió cómo las moléculas de ARNt (sus adaptadores originales) leen al mensajero en su hipótesis de bamboleo . Sanger ideó nuevos métodos para secuenciar moléculas de ARN y luego para moléculas de ADN (por lo que recibió un segundo Premio Nobel de Química en 1980). Mucho más tarde, esta línea se amplió para incluir la determinación de la secuencia de genomas completos , en la que John Sulston jugó un papel clave. John Smith y Sid Altman dilucidaron cómo se procesan las moléculas precursoras de ARNt para dar un ARNt funcional , y esto más tarde condujo al descubrimiento de las ribozimas . La estructura atómica de la primera molécula de ARNt fue resuelta y los dedos de zinc descubiertos por Klug (quien recibió el Premio Nobel de Química en 1982). La estructura de la ATP sintasa fue resuelta por John E. Walker y Andrew Leslie, por lo que Walker compartió el Premio Nobel de Química en 1997. [6] En 1990, Kiyoshi Nagai comenzó a trabajar en descifrar la estructura del espliceosoma , primero utilizando cristalografía de rayos X y más tarde con microscopía electrónica criogénica , [9] y en 2016 su grupo publicó la primera estructura del espliceosoma capturado en un estado completamente activo, unido al sustrato, inmediatamente después de la reacción catalítica. [10] La estructura del ribosoma fue resuelta por Venkatraman Ramakrishnan , por lo que compartió el Premio Nobel de Química en 2009. [11]
Hacia finales de la década de 1960, parecía que se podían resolver nuevos problemas en biología utilizando los enfoques que habían demostrado ser tan exitosos en la biología molecular.
Sydney Brenner comenzó a trabajar en la genética del nematodo C. elegans en 1965. Este grupo se expandió, especialmente con muchos visitantes extranjeros que hoy forman el núcleo de la investigación de C. elegans . Sulston determinó el linaje celular de este pequeño gusano y John Graham White el diagrama completo del cableado de su sistema nervioso. Robert Horvitz , quien ayudó en el linaje celular, compartiría el Premio Nobel de Fisiología o Medicina con Brenner y Sulston en 2002. Jonathan Hodgkin estableció la vía genética en C. elegans que controla la determinación del sexo. John Gurdon desarrolló el uso del ovocito de rana para traducir ARNm, compartiendo el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2012 por su trabajo anterior que demuestra que la información genética permanece intacta durante el desarrollo.
Peter Lawrence llegó para estudiar la formación de patrones y ayudó a descubrir cómo los compartimentos de la Drosophila determinan el plan corporal de la mosca. Bajo su influencia, Crick también se interesó en los gradientes morfogenéticos y en cómo pueden ayudar a especificar patrones biológicos.
César Milstein había estado trabajando durante muchos años en la variación de anticuerpos. A él se le unió Georges Köhler y, juntos, descubrieron cómo producir anticuerpos monoclonales . Por esto compartieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1984. Esta área fue ampliada por Greg Winter [12], quien fue pionero en la ingeniería de anticuerpos utilizando la visualización de fagos para crear nuevos anticuerpos humanos y fragmentos de anticuerpos, por lo que compartió el Premio Nobel de Química en 2018. [13] Tanto los anticuerpos monoclonales como sus fragmentos son ahora de gran importancia médica.
Michael Neuberger descubrió el mecanismo por el cual se produce la diversificación de anticuerpos mediante la activación de la citidina desaminasa . Este descubrimiento fundamental es la piedra angular para comprender el mecanismo molecular por el cual los organismos pueden producir un repertorio diverso de anticuerpos para reconocer nuevos patógenos. Esto es de mayor importancia para comprender el papel de la mutagénesis dirigida y la reparación del ADN en la fisiología. Finalmente, los mecanismos moleculares dilucidados por Neuberger pueden ser de gran importancia para comprender el patrón mutacional de kataegis en el cáncer de mama. Lamentablemente, Michael Neuberger murió de mieloma, lo que no pasó desapercibido para él.
El énfasis en la biología molecular clásica se desplazó hacia la biología celular y el desarrollo, de modo que la división de Genética Molecular pasó a llamarse Biología Celular. Mark Bretscher descubrió la forma topológica en que se organizan las proteínas en la membrana del eritrocito humano y su asimetría de fosfolípidos . Richard Henderson y Nigel Unwin desarrollaron la cristalografía electrónica para determinar la estructura de matrices bidimensionales, aplicándola a la proteína púrpura bacteriana, bacteriorrodopsina . Barbara Pearse descubrió los componentes principales de las vesículas recubiertas de clatrina , estructuras formadas durante la endocitosis , y se determinó una estructura de baja resolución de la red en forma de jaula que las rodea. Bretscher, Hugh Pelham [14 ] y Sean Munro han dilucidado cómo se localizan las proteínas en diferentes partes de la célula (como el retículo endoplasmático , el aparato de Golgi o la membrana plasmática ) y el papel de esto en la polaridad celular . Los cuerpos polares del huso —las grandes estructuras de las células de levadura que actúan como focos a los que se mueven los cromosomas durante la mitosis— han sido purificados y John Kilmartin ha deducido una estructura de baja resolución de ellos. [15]
Un interés permanente ha sido la estructura de los cromosomas. Esto fue iniciado por un visitante, Roger Kornberg , quien descubrió el primer nivel de condensación del ADN, el nucleosoma , y continúa con el enfoque en comprender los órdenes superiores de plegamiento del ADN.
En 1993 se creó una nueva división de Neurobiología con una amplia variedad de temas. Nigel Unwin ha seguido desarrollando la cristalografía electrónica y ha resuelto la estructura del receptor de acetilcolina , que activa muchas neuronas. Michel Goedert ha identificado proteínas variantes asociadas con la enfermedad de Alzheimer .
Los avances científicos dependen a menudo de los avances tecnológicos: el LMB ha estado a la vanguardia de muchos de ellos. Algunos ejemplos importantes incluyen la secuenciación de ácidos nucleicos, la ingeniería de proteínas y anticuerpos, la construcción de nuevos equipos de rayos X y la invención del microscopio confocal de barrido. [6]
La LMB tiene un entorno administrativo deliberadamente simple. [16] Desde fuera de la LMB, la MRC matriz se aseguró de que la evaluación quinquenal fuera un proceso ligero: el comité externo sólo exigía una breve explicación de los logros pasados y una indicación de los planes futuros. Sus recomendaciones eran simplemente consultivas, lo que dejaba a los líderes de división vía libre en cuanto a cómo manejar sus asuntos: se suponía que ellos eran los que mejor sabían. [ cita requerida ]
Dentro del LMB, el criterio de Perutz para organizar las cosas era que el acto de hacer ciencia debía ser facilitado a todos los niveles. El LMB tenía un presupuesto único: no había presupuestos personales ni equipos, todo era comunitario. Contaba con equipos de última generación y estaba bien financiado por el MRC. [ cita requerida ] Los reactivos químicos, el material de vidrio y otros consumibles podían retirarse de un único depósito con solo una firma. La clave para el buen funcionamiento del laboratorio era Michael Fuller, quien era responsable de su funcionamiento diario. [ 17 ]
No había una jerarquía evidente; todos se trataban por su nombre de pila. La mayoría de los miembros del laboratorio se reunían libremente en el comedor, lo que se decía que ayudaba a la comunicación y colaboración entre divisiones. [6] Hoy en día, el LMB tiene alrededor de 450 científicos, de los cuales 130 son investigadores postdoctorales y 110 estudiantes. El nuevo edificio (situado en el Campus Biomédico de Cambridge ) se inauguró en 2013 [4] y tiene cuatro salas de seminarios que llevan el nombre de científicos del LMB: Sydney Brenner , Aaron Klug , César Milstein y Frederick Sanger , así como una sala de conferencias que lleva el nombre del difunto Max Perutz .
A partir de 2024 [actualizar]hay alrededor de cincuenta líderes de grupo [12] [18] Los grupos forman parte de una de las cuatro divisiones del LMB: Biología celular , Neurobiología , Química de proteínas y ácidos nucleicos y Estudios estructurales . Los líderes de grupo incluyen a las siguientes personas:
El LMB también alberga a varios científicos eméritos que continúan con sus intereses de investigación en el laboratorio después de su jubilación formal [18], entre ellos:
El personal científico del LMB que ha sido galardonado individualmente o ha compartido Premios Nobel [31] [32] [33] es:
Entre los visitantes que recibieron un Premio Nobel por el trabajo realizado o iniciado en el LMB y sus ex alumnos se incluyen:
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